[发明专利]用于治疗癌症的组合疗法

说明书

本披露总体上涉及治疗组合，并且涉及相应的治疗方法、药物组合物、以及试剂盒。

背景技术

虽然在癌症治疗中已经取得很多进展，但是患者仍然需要新的并且有效的疗法。

发明内容

AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1，5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)是小分子药物，其通过在DNA单链断裂(SSB)的位点处选择性抑制并且捕获PARP1而发挥作用。这阻止DNA修复，并且在DNA复制期间，当DNA复制机器与PARP1-DNA非共价复合物发生冲突时，导致产生更有害的DNA双链断裂(DSB)。在其中精确的DNA修复途径有效的情况下，例如在具有完善的同源重组修复(HR)的细胞中，DSB被精确修复。相反，在具有修复途径缺陷的细胞中，例如在BRCA基因中具有有害突变的那些细胞中，AZD5305治疗导致基因组不稳定性的选择性积累并最终选择性杀死癌细胞、同时不伤害正常细胞。

铂化学治疗剂是用来治疗癌症的药物，经常出现在一线治疗情境中。铂化学治疗剂的实例包括顺铂、奥沙利铂、和卡铂。

在一些实施例中，披露了治疗有需要的人类受试者中的癌症的方法，该方法包括向该人类受试者施用第一量的AZD5305或其药学上可接受的盐，和第二量的铂化学治疗剂或其药学上可接受的盐；其中该第一量和该第二量一起构成治疗有效量。

在一些实施例中，癌症是卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌。

在一些实施例中，癌症是同源重组缺陷性(HRD)癌症。例如，可以通过MyriadGenetics  HRD或 HRD Plus测定来确定癌症是否是HRD阳性的。

在某些实施例中，癌细胞包含选自以下的HRD基因突变：BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、和RAD54L基因突变。在某些实施例中，癌细胞包含BRCA1、BRCA2、和/或ATM基因突变。在某些实施例中，癌细胞包含BRCA1和/或BRCA2基因突变。例如，在某些实施例中，癌细胞包含tBRCA基因突变。

在本披露的方法的某些实施例中，癌症包括由有害或疑似有害的BRCA突变和/或基因组不稳定性限定的同源重组缺陷(HRD)阳性状态。

在本披露的方法的某些实施例中，癌症是卵巢癌或乳腺癌。在本披露的方法的某些实施例中，癌症是卵巢癌。在某些实施例中，癌症是晚期上皮性卵巢癌。在某些实施例中，癌症是高级别浆液性卵巢癌。在某些实施例中，癌症是高级别子宫内膜样卵巢癌。在某些实施例中，癌症是上皮性卵巢癌，其包含gBRCA1或gBRCA2突变。在本披露的方法的某些实施例中，癌症是输卵管癌。在本披露的方法的某些实施例中，癌症是原发性腹膜癌。

在某些实施例中，癌症是卵巢癌(例如晚期上皮性卵巢癌)、输卵管癌、或原发性腹膜癌。

在某些实施例中，癌症是卵巢癌(例如晚期上皮性卵巢癌)、输卵管癌、或原发性腹膜癌，癌症包括由有害或疑似有害的BRCA突变和/或基因组不稳定性限定的同源重组缺陷(HRD)阳性状态。

在某些实施例中，癌症是乳腺癌。在某些实施例中，癌症是三阴性乳腺癌。

在一些实施例中，癌症是铂抗性的。

在一些实施例中，披露了试剂盒，该试剂盒包含第一药物组合物，其包含AZD5305或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；和第二药物组合物，其包含铂化学治疗剂或其药学上可接受的盐，以及使用说明书。

附图说明

图1展示了在用AZD5305单一疗法、卡铂单一疗法、及组合治疗的PDX模型(HBCx-9)中，小鼠的体重变化。