[发明专利]治疗疾病的化合物和方法

权利要求书

1.一种杂双功能化合物，或其药学上可接受的盐或类似物，所述杂双功能化合物包括通过连接头部分与降解标签缀合的Janus激酶配体(JAK配体)(JAK配体-连接头-降解标签)，

其中，

I)所述JAK配体包括式1部分：

其中，

所述杂双功能化合物的连接头部分结合至R¹；

A和D独立地选自：CR⁴和N；其中，

R⁴选自：H、卤素、任选取代的C₁-C₈烷基和任选取代的3-10元碳环基；

B、C和G独立地选自：C和N；限定条件是B、C和G中至多仅一个为N；

E和F独立地选自：无、CR⁵和N；其中，

R⁵选自：H、卤素、任选取代的C₁-C₈烷基和任选取代的3-10元碳环基；

X和Y独立地选自：无，或选自以下的二价部分：无、CR⁶R⁷、CO、CO₂、CONR⁶、NR⁶、NR⁶CO、NR⁶CO₂、NR⁶C(O)NR⁷、NR⁶SO、NR⁶SO₂、NR⁶SO₂NR⁷、O、OC(O)、OCO₂、OCONR⁶、S、SO、SO₂和SO₂NR⁶，其中，

R⁶和R⁷独立地选自：H、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₁-C₈烷氧基、任选取代的C₁-C₈烷基氨基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或，R⁶和R⁷和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基环或3-20元杂环基环；

V和W独立地选自：无、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个R¹⁶所取代；

R¹为连接至杂双功能化合物的“连接头”部分，并且选自：无、R'-R、R'OR、R'SR、R'N(R¹¹)R、R'OC(O)R、R'OC(O)OR、R'OCON(R¹¹)R、R'C(O)R、R'C(O)OR、R'CON(R¹¹)R、R'S(O)R、R'S(O)₂R、R'SO₂N(R¹¹)R、R'NR¹²C(O)OR、R'NR¹²C(O)R、R'NR¹²C(O)N(R¹¹)R、R'NR¹²S(O)R、R'NR¹²S(O)₂R和R'NR¹²S(O)₂NR¹¹R，其中，

R'和R为选自下组的二价基团：无、任选取代的C₁-C₈亚烷基、任选取代的C₂-C₈亚烯基、任选取代的C₂-C₈亚炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C₄-C₁₃稠合碳环基、任选取代的C₅-C₁₃稠合杂环基、任选取代的C₅-C₁₃桥接碳环基、任选取代的C₅-C₁₃桥接杂环基、任选取代的C₅-C₁₃螺碳环基、任选取代的C₅-C₁₃螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R¹¹和R¹²独立地选自：任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者

R'和R、R¹¹和R¹²、R'和R¹¹、R'和R¹²、R和R¹¹或R和R¹²和与它们连接的原子一起形成3-20元碳环基或3-20元杂环基环；

R²选自：H、卤素、OH、-O-C₁-C₈烷基、CN、NO₂、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、3-10元碳环基、3-10元杂环基、芳基和杂芳基；其各自任选地被一个或多个R¹⁷所取代；

R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自：氢、卤素、氧代基、CN、NO₂、OR⁸、SR⁸、NR⁸R⁹、OCOR⁸、OCO₂R⁸、OCON(R⁸)R⁹、COR⁸、CO₂R⁸、CON(R⁸)R⁹、SOR⁸、SO₂R⁸、SO₂N(R⁸)R⁹、NR¹⁰CO₂R⁸、NR¹⁰COR⁸、NR¹⁰C(O)N(R⁸)R⁹、NR¹⁰SOR⁸、NR¹⁰SO₂R⁸、NR¹⁰SO₂N(R⁸)R⁹、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元杂环基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元碳环基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中，

R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自：氢、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₁-C₈烷氧基、任选取代的C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元碳环基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元杂环基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者，R⁸和R⁹、R⁸和R¹⁰以及与它们连接的原子一起形成3-20元杂环基环；

R³，在每次出现时，选自：H、卤素、任选取代的C₁-C₈烷基和任选取代的3-10元碳环基；以及

n选自1或2；

II)所述降解标签为式5部分，并且所述降解标签通过Z_E连接到所述杂双功能化合物的连接头部分；

其中，

Z_E为如-(R_E^z)_nE-所示的二价基团；其中，下标n_E＝0、1、2、3、4、5或6；其中，R_E^Z，在每次出现时，独立地为R_E^r或R_E^w；其中，R_E^w，在每次出现时，为键，或选自下组：-CO-、-CR_E⁵R_E⁶-、-NR_E⁵-、-O-、任选取代的C₁-C₁₀亚烷基、任选取代的C₁-C₁₀亚烯基、任选取代的C₁-C₁₀亚炔基；以及R_E^r，在每次出现时，为键，或选自下组：任选取代的3-10元碳环基如3-8元碳环基、任选取代的3-10元杂环基如3-8元杂环基、任选取代的C₄-C₁₃稠合环烷基、任选取代的C₄-C₁₃稠合杂环基、任选取代的C₅-C₁₃桥接环烷基、任选取代的C₅-C₁₃桥接杂环基、任选取代的C₅-C₁₃螺环烷基、任选取代的C₅-C₁₃螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；限定条件是-R_E^z-R_E^z-不为-O-O-；R_E⁵和R_E⁶，在每次出现时，独立地选自下组：氢、卤素、氧代基、羟基、氨基、氰基、硝基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的3至8元碳环基和任选取代的3至8元杂环基；或者，R_E⁵和R_E⁶和与它们连接的原子一起形成任选取代的3-8元环烷基环或杂环基环；

R_E¹选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的3-8元杂环基；

L_E为选自下组的二价基团：无、-L_E¹-和-L_E¹-L_E²-；其中，L_E¹和L_E²独立地选自下组：-CO-、-O-、-CR_E¹⁰R_E¹¹-和-NR_E¹⁰-，限定条件是-L_E¹-L_E²-不为–O-O-；其中，R_E¹⁰和R_E¹¹独立地选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基和任选取代的C₁-C₆烷基氨基；

环A_E为选自下组的二价基团：式A_E1、A_E2、A_E3、A_E4和A_E5：

其中，

*表示与L_E的连接，且Z_E连接至环A_E上任何可能的位置；

为单键或双键；

V_E¹、V_E²、V_E³、V_E⁴和V_E⁵，在每次出现时，各自独立地选自下组：键、C、CR_E²、S、N和NR_E²；或者，V_E¹和V_E²、V_E²和V_E³、V_E³和V_E⁴，或V_E⁴和V_E⁵结合在一起任选地形成6元芳环或5、6或7元杂芳环；

R_E²，在每次出现时，独立地选自下组：不存在、氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的C₁-C₆烷基氨基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的3-8元杂环基；或者，R_E²和另一个R_E²和与它们连接的原子一起形成任选取代的3-8元环烷基、任选取代的3-8元杂环基环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

W_E¹、W_E²、W_E³和W_E⁴各自独立地选自下组：-N＝、-C≡、-CR_E³＝、-CO-、-O-、-CR_E³R_E⁴-、-NR_E³-、-CR_E³＝CR_E⁴-、-N＝CR_E³-和-N＝N-；或者，W_E¹和W_E²、W_E²和W_E³或W_E³和W_E⁴结合在一起任选地形成6元芳环或5、6或7元杂芳环；

R_E³和R_E⁴，在每次出现时，独立地选自下组：不存在、氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的3至8元碳环基和任选取代的3至8元杂环基；或者，在相同原子或在相邻原子上的R_E³和R_E⁴和与它们连接的原子一起形成任选取代的3-8元环烷基环或杂环基环；

III)所述连接头部分如式9所示：

其中，

A_L、W_L和B_L，在每次出现时，独立地选自：无，或选自以下的二价部分：R_L^d-R_L^e、R_L^dCOR_L^e、R_L^dCO₂R_L^e、R_L^dC(O)N(R_L¹)R_L^e、R_L^dC(S)N(R_L¹)R_L^e、R_L^dOR_L^e、R_L^dSR_L^e、R_L^dSOR_L^e、R_L^dSO₂R_L^e、R_L^dSO₂N(R_L¹)R_L^e、R_L^dN(R_L¹)R_L^e、R_L^dN(R_L¹)COR_L^e、R_L^dN(R_L¹)CON(R_L²)R_L^e、R_L^dN(R_L¹)C(S)R_L^e、任选取代的C₁-C₈亚烷基、任选取代的C₂-C₈亚烯基、任选取代的C₂-C₈亚炔基、任选取代的C₁-C₈烷氧基C₁-C₈亚烷基、任选取代的C₁-C₈卤代亚烷基、任选取代的C₁-C₈羟基亚烷基、任选取代的4-13元稠合环烷基、任选取代的5-13元稠合杂环基、任选取代的5-13元桥接环烷基、任选取代的5-13元桥接杂环基、任选取代的5-13元螺环烷基、任选取代的5-13元螺杂环基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，其中

R_L^d和R_L^e，在每次出现时，独立地选自：无、任选取代的(C₁-C₈亚烷基)-R_L^r(优选地，CH₂-R_L^r)、任选取代的R_L^r-(C₁-C₈亚烷基)、任选取代的(C₁-C₈亚烷基)-R_L^r-(C₁-C₈亚烷基)，或由以下组成的部分：任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₁-C₈羟烷基、任选取代的C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、任选取代的C₁-C₈卤代烷基、任选取代的C₁-C₈亚烷基、任选取代的C₂-C₈亚烯基、任选取代的C₂-C₈亚炔基、任选取代的C₁-C₈羟基亚烷基、任选取代的C₁-C₈烷氧基C₁-C₈亚烷基、任选取代的C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈亚烷基、任选取代的C₁-C₈卤代亚烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的4-13元稠合环烷基、任选取代的5-13元稠合杂环基、任选取代的5-13元桥接环烷基、任选取代的5-13元桥接杂环基、任选取代的5-13元螺环烷基、任选取代的5-13元螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R_L^r，在每次出现时，选自：任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的4-13元稠合环烷基、任选取代的5-13元稠合杂环基、任选取代的5-13元桥接环烷基、任选取代的5-13元桥接杂环基、任选取代的5-13元螺环烷基、任选取代的5-13元螺杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R_L¹和R_L²，在每次出现时，独立地选自：氢、任选取代的C₁-C₈烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₁-C₈烷氧基烷基、任选取代的C₁-C₈卤代烷基、任选取代的C₁-C₈羟烷基、任选取代的C₁-C₈烷基氨基C₁-C₈烷基、任选取代的3-10元碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R_L^d和R_L^e、R_L¹和R_L²、R_L^d和R_L¹、R_L^d和R_L²、R_L^e和R_L¹、R_L^e和R_L²和与它们连接的原子一起形成3-20元环烷基环或3-20元杂环基环；和

m_L为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。