[发明专利]用于神经退行性病症的基因疗法

权利要求书

1.一种用于治疗患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：

(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及

(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：

(A)西罗莫司(sirolimus)；

(B)甲基强的松龙(methylprednisolone)；

(C)利妥昔单抗(rituximab)；以及

(D)强的松(prednisone)。

2.一种用于抑制患有或怀疑患有具有GRN突变的额颞叶痴呆的受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用：

重组腺相关病毒(rAAV)，所述rAAV包括：

(i)rAAV载体，所述rAAV载体包括核酸，所述核酸包括表达构建体，所述表达构建体包括与编码颗粒蛋白前体(PGRN)蛋白的转基因插入片段可操作地连接的启动子，其中所述转基因插入片段包括SEQ ID NO:68的核苷酸序列；以及

(ii)腺相关病毒(AAV)9衣壳蛋白；以及以下中的一种或多种：

(A)西罗莫司；

(B)甲基强的松龙；

(C)利妥昔单抗；以及

(D)强的松。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述rAAV以范围为约1x 10¹³个载体基因组(vg)至约7x 10¹⁴vg的剂量向所述受试者施用。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述rAAV以约3.5x 10¹³vg、约7.0x 10¹³vg或约1.4x 10¹⁴vg的剂量向所述受试者施用。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述rAAV通过注射到小脑延髓池中施用。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述启动子是鸡β肌动蛋白(CBA)启动子。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括巨细胞病毒(CMV)增强子。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional RegulatoryElement，WPRE)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括牛生长激素polyA信号尾部。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述核酸包括侧接所述表达构建体的两个腺相关病毒反向末端重复(ITR)序列。

11.根据权利要求10所述的方法，其中每个ITR序列是AAV2 ITR序列。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述rAAV载体进一步包括5'ITR与所述表达构建体之间的TRY区，其中所述TRY区包括SEQ ID NO:28。