[发明专利]辅助性德瓦鲁单抗与化疗组合用于治疗癌症

说明书

本披露总体上涉及基于患者的最小残留状态，使用德瓦鲁单抗与化疗的组合来治疗患者的癌症的方法。特别地，本披露涉及使用德瓦鲁单抗和化疗来预防或治疗患者的复发肿瘤，其中该患者为最小残留疾病阳性(MRD+)。

技术领域

本披露总体上涉及基于患者的最小残留疾病状态，使用德瓦鲁单抗与化疗的组合来治疗患者的癌症的方法。特别地，本披露涉及使用德瓦鲁单抗和化疗来预防或治疗患者的复发肿瘤，其中该患者为最小残留疾病阳性(MRD⁺)。

背景技术

多达30％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在可手术切除的疾病(Molina等人，MayoClin.Proc.[梅奥诊所学报]83(5)：584-94(2008))。对于患有II-IIIA期和选择IIIB疾病的患者，手术和辅助标准护理(SoC)化疗导致5年无病生存(DFS)率仅为约40％(Wakelee等人，Lancet.Oncol.[柳叶刀·肿瘤学]18(12)：1610-23(2017))。NSCLC切除术后的辅助化疗是降低疾病复发风险的标准做法。大多数5年保持无事件的患者仅通过手术治愈，但接受辅助治疗，因为目前没有明确的方法来确定谁将受益于辅助化疗。

有证据表明，通过术后检测循环肿瘤DNA(ctDNA)来鉴定患者的微小残留疾病(MRD)状态可以准确地预测疾病复发(Abbosh等人，Nature[自然]545(7655)：446-51(2017)；Chaudhuri等人，Cancer Discov.[癌症发现]7(12)：1394-403(2017))。在TRACERx研究中，经由从接受III期NSCLC手术的患者收集的血浆样品中的ctDNA检测来评价MRD。在14名接受手术切除肿瘤并随后患有术后复发疾病的患者中，有13名在临床明显疾病复发之前或之时经由ctDNA检测到MRD(通过SoC成像或症状表现)(Abbosh等人(2017))。在所有12名未经历术后疾病复发的患者中，手术后未检测到MRD(Abbosh等人(2017))。在没有疾病的放射学证据时检测MRD为早期治疗干预提供了机会(Abbosh等人，Nat.Rev.Clin.Oncol.[自然评论临床肿瘤学]15(9)：577-86(2018))。与未检测到MRD(MRD阴性(MRD-))的患者相比，MRD(MRD阳性(MRD+))患者经历较低的无复发生存期。有趣的是，在完成放化疗疗法后被发现为MRD+的NSCLC患者，如果继续接受巩固免疫疗法治疗，则与未接受巩固免疫疗法治疗的那些MRD+患者相比，具有更好的预后。这些数据表明，免疫疗法可以改善在SoC完成后为MRD+的NSCLC患者的预后(Moding等人Nat Cancer[国家癌症]1，176-183(2020))。

在PACIFIC研究(Antonia等人2018，Gray等人2019)中，在明确的同步放化疗后，在残余癌症的情况下德瓦鲁单抗可能是有效的，如使用德瓦鲁单抗相比于安慰剂观察到的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的改善所证实。此外，相比于单独的化疗，组合化疗和免疫疗法的干预改善了晚期NSCLC的PFS和OS(Gandhi等人2018，Gadgeel等人2019，Paz-Ares等人2018)。这些数据表明，在治疗性意向治疗后，使用免疫疗法作为辅助疗法的早期干预可以改善早期NSCLC的预后，防止进展，并且避免了在转移环境中使患者暴露于潜在毒性更大的化疗方案的需要。

本文描述的这项研究表明，在II-III期NSCLC的完全切除±新辅助和/或辅助疗法后，经由ctDNA分离检测MRD鉴定了将从另外的辅助疗法中获益的高风险患者群体。此外，这项研究披露，在治疗这类患者群体时，辅助性德瓦鲁单抗单药疗法比安慰剂更有效。

发明内容

本披露提供了一种在有需要的患者中预防复发肿瘤的方法，该方法包括向患者施用德瓦鲁单抗和化疗，其中该患者为最小残留疾病阳性(MRD+)。

本披露进一步提供了一种在有需要的患者中治疗复发肿瘤的方法，该方法包括：(a)确定患者是否为最小残留疾病阳性(MRD+)；和(b)如果该患者被鉴定为MRD+，则进行治疗或继续治疗，其中该治疗包括使用德瓦鲁单抗和化疗的治疗。