[发明专利]靶向响应SARS-CoV蛋白表达细胞的T细胞的抗体构建体、其设计和用途

说明书

本公开内容提供杂交配体分子。杂交配体分子具有两个抗体结合位点。第一抗体结合位点结合至效应细胞的效应细胞受体复合物结构。第二抗体结合位点是靶细胞特异性抗体结合位点。第一和第二抗体结合位点相连。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年10月12日提交的第63/090,557号临时申请的优先权，并且是该临时申请的非临时申请，该临时申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本公开内容涉及配体分子，并且更具体地涉及包含连接至病毒靶细胞相关抗体结合位点的T淋巴细胞激活剂的配体分子。

背景技术

冠状病毒(CoV)分为四个属：α-、β-、γ-和δ-冠状病毒。β-CoV是有包膜的正链RNA(30kb)病毒，能够感染哺乳动物，通常是蝙蝠和啮齿动物，尽管已知许多β-CoV也可以感染人类。病毒通过血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主细胞。在它们的四种主要结构蛋白中，S蛋白介导细胞受体结合。它分为S1和S2链，这些链由呋喃切割位点分隔。SARS受体结合域(RBD)位于S1，膜融合区位于S2。其他主要蛋白质包括M、N和包膜(E)蛋白。

人类和动物感染CoV通常会产生轻度至中度的短期上呼吸道疾病。例外情况是严重急性呼吸系统综合征(SARS-1)、中东呼吸系统综合征(MERS)和SARS-CoV-2(SARS-2)(也称为COVID-19)，其特点是严重并且通常是致命的症状。2012年9月，沙特阿拉伯报告了首例MERS病例，2014年和2015年大规模爆发，随后出现了小规模的季节性爆发。迄今为止，已观察到2,494例确诊的MERS病例，导致858例患者死亡(致死率34.3％；WHO)。据美国疾病控制中心(CDC)报告，截至2020年4月16日，仅在美国就报告有估计632,000例病例，估计31,000例死亡，致死率为4.9％。SARS-2对人类具有高度传染性，R0估计约为3(Liu 2020)。世界卫生组织(WHO)于2020年1月30日宣布SARS-2全球大流行为全球卫生紧急事件。

在美国，已在所有50个州、华盛顿特区和至少4个地区报告了SARS-2。长期护理机构和无家可归者收容所的疫情凸显了在聚集环境中暴露和感染的风险。直接或通过飞沫在人与人之间传播被认为是SARS-2的主要传播方式。

虽然SARS-2通常表现为轻度疾病，最常见的症状是发烧、咳嗽或胸闷和呼吸困难，但该疾病对于老年和多病患者来说是最致命的。严重的并发症包括肺炎、高凝状态、多器官功能障碍(包括心肌损伤和肾脏)并最终导致死亡。在儿童中，多系统炎症综合征(MIS-C)是一种严重的疾病，其中某些身体部位，如心脏、血管、肾脏、消化系统、大脑、皮肤或眼睛会发炎。

SARS-2的特异性治疗尚不可用，但正在研究中。目前的建议是观察无症状或轻症患者。鉴于肺部疾病可以在中度疾病患者中迅速进展，因此应对他们进行密切监测。该疾病的严重形式与急性呼吸窘迫、病毒引起的分布性休克、心脏功能障碍、细胞因子风暴以及广泛的器官衰竭有关。SARS-2患者的具体治疗方法仍在临床研究中，抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)(Gilead)显示出改善临床结果的希望，目前被推荐用于住院患者。羟氯喹是否对SARS-2治疗有用的问题仍然悬而未决。

CoV诱导体液和细胞免疫反应。动物和临床研究表明，SARS-1和MERS感染会产生针对S蛋白的有效中和抗体反应。此外，SARS-2的体液反应同样以S蛋白为目标，其他抗体与M蛋白结合。M蛋白也是CD8⁺T细胞反应的焦点。抗SARS-2CD4⁺T细胞主要着眼于N和S抗原。灭活病毒疫苗本质上是多价的。它们可能提供比单一S蛋白疫苗更强的SARS-2反应。动物研究表明，灭活病毒疫苗易于诱导Th2型可能抗N病，从而增强免疫反应。使用基于S的成分疫苗也观察到疾病增强，但它们在病毒载体抗S疫苗中并不明显。FDA青睐能够证明Th1型T细胞极化的SARS-2疫苗以及强中和抗体。