[发明专利]皂苷、寡核苷酸和GALNAC的缀合物

权利要求书

1.一种寡核苷酸缀合物，该寡核苷酸缀合物包含至少一个皂苷，该至少一个皂苷共价连接至脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体，其中该ASGPR的配体包含至少一个N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)部分、优选地三个或四个GalNAc部分，更优选地三个GalNAc部分，更优选地该ASGPR的配体包含(GalNAc)₃Tris或由其组成，并且进一步共价连接至寡核苷酸，其中该至少一个皂苷选自单糖链三萜皂苷和双糖链三萜皂苷。

2.如权利要求1所述的寡核苷酸缀合物，其中该皂苷是优选在该皂苷的苷元核心结构的位置C-23具有醛官能团的12,13-脱氢齐墩果烷类型的五环三萜皂苷。

3.如权利要求1或2所述的寡核苷酸缀合物，其中该皂苷是优选在该皂苷的苷元核心结构的位置C-23具有醛官能团的12,13-脱氢齐墩果烷类型的单糖链或双糖链五环三萜皂苷。

4.如权利要求1-3中任一项所述的寡核苷酸缀合物，其中该皂苷包含选自由以下组成的组的苷元核心结构：

2α-羟基齐墩果酸、

16α-羟基齐墩果酸、

常春藤皂苷元(23-羟基齐墩果酸)、

16α,23-二羟基齐墩果酸、

丝石竹皂苷元、

皂皮酸、

原七叶皂苷元-21(2-甲基丁-2-烯酸酯)-22-乙酸酯、

23-氧代-玉蕊皂苷元C-21,22-双(2-甲基丁-2-烯酸酯)、

23-氧代-玉蕊皂苷元C-21(2-甲基丁-2-烯酸酯)-16,22-二乙酸酯、

洋地黄皂苷配基、

3,16,28-三羟基齐墩果烷-12-烯、

丝石竹酸、

及

其衍生物，

优选地，该皂苷包含选自皂皮酸和丝石竹皂苷元或其衍生物的苷元核心结构，更优选地，该皂苷苷元核心结构是皂皮酸或其衍生物。

5.如权利要求1-4中任一项所述的寡核苷酸缀合物，其中

·该皂苷包含与该苷元核心结构结合的糖链，该糖链选自A组：

GlcA-、

Glc-；

Gal-；

Rha-(1→2)-Ara-、

Gal-(1→2)-[Xyl-(1→3)]-GlcA-、

Glc-(1→2)-[Glc-(1→4)]-GlcA-、

Glc-(1→2)-Ara-(1→3)-[Gal-(1→2)]-GlcA-、

Xyl-(1→2)-Ara-(1→3)-[Gal-(1→2)]-GlcA-、

Glc-(1→3)-Gal-(1→2)-[Xyl-(1→3)]-Glc-(1→4)-Gal-、

Rha-(1→2)-Gal-(1→3)-[Glc-(1→2)]-GlcA-、

Ara-(1→4)-Rha-(1→2)-Glc-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Fuc-(1→2)-Glc-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Rha-(1→2)-Gal-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Fuc-(1→2)-Gal-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Rha-(1→2)-Glc-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Fuc-(1→2)-Glc-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Rha-(1→2)-Gal-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Ara-(1→4)-Fuc-(1→2)-Gal-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-Glc-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Fuc-(1→2)-Glc-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-Gal-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Fuc-(1→2)-Gal-(1→2)-Rha-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-Glc-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Fuc-(1→2)-Glc-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-Gal-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、

Xyl-(1→4)-Fuc-(1→2)-Gal-(1→2)-Fuc-(1→2)-GlcA-、及

其衍生物，

或

·该皂苷包含与该苷元核心结构结合的糖链，该糖链选自B组：

Glc-；

Gal-；

Rha-(1→2)-[Xyl-(1→4)]-Rha-；

Rha-(1→2)-[Ara-(1→3)-Xyl-(1→4)]-Rha-；

Ara-；

Xyl-；

Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R1-(→4)]-Fuc-，其中R1是4E-甲氧基肉桂酸；

Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R2-(→4)]-Fuc-，其中R2是4Z-甲氧基肉桂酸；

Xyl-(1→4)-[Gal-(1→3)]-Rha-(1→2)-4-OAc-Fuc-；

Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-3,4-二-OAc-Fuc-；

Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[R3-(→4)]-3-OAc-Fuc-，其中R3是4E-甲氧基肉桂酸；

Glc-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-4-OAc-Fuc-；

Glc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-4-OAc-Fuc-；

(Ara-或Xyl-)(1→3)-(Ara-或Xyl-)(1→4)-(Rha-或Fuc-)(1→2)-[4-OAc-(Rha-或Fuc-)(1→4)]-(Rha-或Fuc-)；

Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Qui-(1→4)]-Fuc-；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-Fuc-；

Xyl-(1→4)-[Gal-(1→3)]-Rha-(1→2)-Fuc-；

Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-Fuc-；

Ara/Xyl-(1→4)-Rha/Fuc-(1→4)-[Glc/Gal-(1→2)]-Fuc-；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[R4-(→4)]-Fuc-，其中R4是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R5-(→4)]-Fuc-，其中R5是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3，5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Rha-(1→3)]-4-OAc-Fuc-；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[Rha-(1→3)]-4-OAc-Fuc-；

6-OAc-Glc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[3-OAc-Rha-(1→3)]-Fuc-；

Glc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[3-OAc--Rha-(1→3)]-Fuc-；

Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Qui-(1→4)]-Fuc-；

Glc-(1→3)-[Xyl-(1→4)]-Rha-(1→2)-[Qui-(1→4)]-Fuc-；

Glc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Xyl-(1→3)-4-OAc-Qui-(1→4)]-Fuc-；

Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[3,4-二-OAc-Qui-(1→4)]-Fuc-；

Glc-(1→3)-[Xyl-(1→4)]-Rha-(1→2)-Fuc-；

6-OAc-Glc-(1→3)-[Xyl-(1→4)]-Rha-(1→2)-Fuc-；

Glc-(1→3)-[Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)]-Rha-(1→2)-Fuc-；

Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Xyl-(1→3)-4-OAc-Qui-(1→4)]-Fuc-；

Api/Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[Rha-(1→3)]-4OAc-Fuc-；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[Rha-(1→3)]-4OAc-Fuc-；

Api/Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[R6-(→4)]-Fuc-，其中R6是5-O-[5-O-Rha-(1→2)-Ara/Api-3，5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3，5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Api/Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[R7-(→4)]-Fuc-，其中R7是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Api/Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-[Glc-(1→3)]-Rha-(1→2)-[R8-(→4)]-Fuc-，其中R8是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R9-(→4)]-Fuc-，其中R9是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R10-(→4)]-Fuc-，其中R10是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Api-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R11-(→3)]-Fuc-，其中R11是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Xyl-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[R12-(→3)]-Fuc-，其中R12是5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-二羟基-6-甲基-辛酰基]-3,5-二羟基-6-甲基-辛酸)；

Glc-(1→3)-[Glc-(1→6)]-Gal-；及

其衍生物，

或

·该皂苷是双糖链三萜苷，该双糖链三萜苷包含与该苷元核心结构结合的选自A组的第一糖链并且包含与该苷元核心结构结合的选自B组的第二糖链。