[发明专利]HM30181甲磺酸盐的多晶态

说明书

描述了HM30181的多晶型物、它们的物理性质以及它们的制备方法。

本申请要求2020年10月30日提交的申请号为63/107720的美国临时专利申请和2020年10月30日提交的申请号为63/107792的临时专利申请的权益。这些和所有其它引用的附加材料在此全部通过引用并入。当通过引用并入的参考文献中的术语的定义或应用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，以本文提供的该术语的定义为准。

技术领域

本发明的领域为P-糖蛋白抑制剂，特别是HM30181甲磺酸盐(mesylate)。

背景技术

背景技术记载了包括有助于理解本发明的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。

P-糖蛋白(P-gp)是一种在所有主要属中均有发现的具有广泛的底物特异性的ATP依赖性外排泵蛋白。由于其广泛分布和功能，它被认为是一种主动将毒素转运出细胞的防御机制。在人类中，P-gp可以将底物化合物从肠上皮细胞转运回肠腔，从血脑屏障转运回相邻的毛细血管，从肾的近端小管转运到尿液滤液，以及从肝细胞转运到胆管。

不幸的是，化疗中使用的许多药物是P-gp的底物。因此，P-gp活性会降低化疗药物的生物利用度和有效性。在这种情况下，使用P-gp抑制剂可以改善对化疗的反应。因此，在过去的30年中，已经开发了许多药学上有用的P-gp抑制剂(例如胺碘酮(amiodarone)、克拉霉素(clarithromycin)、环孢菌素(cyclosporin)、秋水仙碱(colchicine)、地尔硫卓(diltiazem)、红霉素(erythromycin)、非洛地平(felodipine)、酮康唑(ketoconazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、硝苯地平(nifedipine)、帕罗西汀(paroxetine)、利血平(reserpine)、沙奎那韦(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、奎尼丁(quinidine)、他莫昔芬(tamoxifen)、维拉帕米(verapamil)和度洛西汀(duloxetine))。

HM30181甲磺酸盐是第三代P-gp抑制剂，已被研究用于紫杉醇。HM30181甲磺酸盐选择性抑制肠上皮中的P-gp，改善口服化疗药物的吸收，而不增加穿过血脑屏障的潜在有害转运。HM30181甲磺酸盐的结构如下所示。

然而，口服HM30181甲磺酸盐的药代动力学、生物利用度和副作用发生率并不理想。

因此，仍需要在施用时可提供改善的吸收、改善的药代动力学和/或减少的副作用的HM30181甲磺酸盐的多晶态(polymorphisms)。

发明内容

本发明主题提供了HM31081甲磺酸盐的多晶态、其制备和表征方法及其使用方法。