[发明专利]药物制剂

说明书

本发明公开了一种药物迷你片剂，该药物迷你片剂包含米他匹伐或其药学上可接受的盐，并且在特定实施方案中包含米他匹伐硫酸盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和稀释剂的一种或多种非活性成分。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年9月25日提交的美国临时专利申请号63/083,834、2020年10月29日提交的美国临时专利申请号63/107,196和2021年8月30日提交的美国临时专利申请号63/238,483的申请日的权益，其中这些美国临时专利申请中的每一者的全部内容以引用方式并入本文。

背景技术

丙酮酸激酶缺乏症(PKD)是由于PKLR基因的隐性突变导致丙酮酸激酶R(PKR)酶缺乏引起的红细胞疾病(Wijk等人，Human Mutation，2008年，第30卷第3期：第446-453页)。PKR激活剂可有益于治疗PKD、地中海贫血(例如，β-地中海贫血)、无β脂蛋白血症或Bassen-Kornzweig综合征、镰状细胞疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、贫血(例如，先天性贫血(例如，酶病)、溶血性贫血(例如，遗传性和/或先天性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、由磷酸甘油酸激酶缺乏症引起的慢性溶血性贫血、慢性疾病性贫血、非球形红细胞性溶血性贫血或遗传性球形红细胞增多症)。PKD的治疗是支持性的，包括输血、脾切除术、解决铁过载的螯合疗法和/或针对其他PKD相关发病情况的干预。然而，目前尚没有批准的药物治疗PKD的基础原因，就无法从病因上解决终生溶血性贫血。

N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺，也称为米他匹伐(mitapivat)，是丙酮酸激酶R(PKR)的红细胞同种型的变构激活剂。参见例如WO 2011/002817和WO 2016/201227，这些专利的内容以引用方式并入本文。

(米他匹伐)

米他匹伐(无论是作为游离碱还是作为药学上可接受的盐施用)被开发用于治疗PKD和其他血液紊乱，并且目前正在进行2期和3期临床试验。参见例如美国临床试验标识符NCT02476916。鉴于其治疗益处，需要开发合适的制剂以将米他匹伐和/或其药用盐有效地递送到各种不同的患者，包括儿科和老年患者以及对传统片剂有吞咽困难的患者。

发明内容

米他匹伐的半硫酸盐倍半水合物盐，即1-(环丙基甲基)-4-(4-(喹啉-8-磺酰氨基)苯甲酰)哌嗪-1-鎓半硫酸盐倍半水合物)，在本文的一个方面称为米他匹伐半硫酸盐倍半水合物或半硫酸盐倍半水合物，已开发为5mg、20mg、50mg和100mg规格的片剂，其中存在于该片剂中的米他匹伐半硫酸盐倍半水合物的量对应于分别相当于5mg、20mg、50mg和100mg的米他匹伐的量。鉴于存在可能对传统片剂有吞咽困难和/或可能需要较小剂量的米他匹伐的患者群体，例如儿科患者、老年患者和患有影响吞咽的疾病的患者或由于其他原因对传统片剂有吞咽困难的患者，需要研发出可向这些患者施用、更小且更容易吞咽的剂型。在一些实施方案中，本文公开的是具有约5.0mm至约1.0mm(例如，约2.5mm至约2.0mm)的长度作为其最长尺寸或直径的迷你片剂，其中每迷你片剂含约0.1mg至约1.5mg规格的米他匹伐或量相当于约0.1mg至约5mg的米他匹伐的其药学上可接受的盐)，以此满足前述需求。更具体地，本申请提供了包含约0.5mg至约1.5mg的米他匹伐或量相当于约0.5mg至约1.5mg的米他匹伐的米他匹伐的药学上可接受的盐的迷你片剂剂型。