[发明专利]纤维蛋白水凝胶

说明书

本文提供了纤维蛋白水凝胶及制造和使用纤维蛋白水凝胶的方法和材料。例如，本文提供了纤维蛋白水凝胶，其包含台盼蓝(TB)、伊文斯蓝(EB)和/或它们的一种或多种异构体。本文还提供了制造和使用包含TB、EB和/或它们的一种或多种异构体的纤维蛋白水凝胶的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月13日提交的美国临时申请系列第63/113,468号的权益。该在先申请的公开内容被认为是本申请的公开内容的部分(且通过引用纳入本申请的公开内容)。

背景

1.技术领域

本文涉及制造和使用纤维蛋白水凝胶的方法和材料。

2.背景信息

纤维蛋白是通过作为酶的凝血酶激活纤维蛋白原形成的不溶性生物聚合物。临床上，纤维蛋白已被用作组织胶数十年，最近，纤维蛋白水凝胶已用于各种组织工程应用[参见，例如Ahmed等人，Tissue Engineering Part B：Reviews(组织工程B部分：综述)，14:199-215)(2008)]。组织胶中较高的纤维蛋白浓度可以促进在实验室中生成高机械强度纤维蛋白水凝胶，但由于纤维蛋白在较高的纤维蛋白原浓度下快速聚合，因此受到限制。因此，难以生产大型或成形的较高机械强度的纤维蛋白水凝胶。

发明内容

本文提供了制造和使用纤维蛋白水凝胶的方法和材料。例如，本文提供了纤维蛋白水凝胶，其包含台盼蓝(TB)、伊文斯蓝(EB)和/或它们的一种或多种异构体。在一些情形中，本文提供了包含式(I)的化合物的纤维蛋白水凝胶：

或其药学上可接受的盐，其中，R^C1和R^d1各自独立地选自H和C_1-3烷基，或者R^C1和R^d1与它们连接的N原子一起形成下式的基团：

其中，每个R¹独立地选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基。例如，本文提供了包含式(II)的化合物的纤维蛋白水凝胶：

或其药学上可接受的盐，其中，每个R¹独立地选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基。在一些情况中，具有式(II)的化合物的组合物或式(II)的化合物可包括台盼蓝(TB)、伊文斯蓝(EB)和/或它们的一种或多种异构体。本文还提供了制造和使用包含TB、EB和/或它们的一种或多种异构体的纤维蛋白水凝胶的方法。在一些情况中，本文提供了制造和使用包含式(I)或式(II)的化合物，例如TB、EB和/或它们的一种或多种异构体的纤维蛋白水凝胶的方法。

如本文所证明的，在纤维蛋白凝胶的胶凝混合中包含TB和/或EB使初始胶凝变慢但不会延长最终的胶凝时间，并得到了更加均匀的凝胶。例如，TB和/或EB可用于增加纤维蛋白水凝胶的胶凝时间但不会不利地改变最终的聚合时间或剪切模量。因此，在凝血酶介导的纤维蛋白聚合期间加入TB和/或EB提供了独特且未实现的机会来改善纤维蛋白制造的处理时间，从而能够产生用于各种用途的高浓度、高强度的纤维蛋白水凝胶(例如，用于商业规模的细胞支架应用)。增加的处理时间还可允许生产具有特定特征(例如，特定拓扑)，例如尺寸、形状和光滑度的高机械强度纤维蛋白凝胶。