[发明专利]一种光甘草定药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种光甘草定药物中间体的合成方法，属于有机合成领域。以1‑（2,4‑二羟苯基）‑2‑（3,4‑二甲氧基）乙酮为原料，经过羟醛缩合反应、重排反应得到所述光甘草定药物中间体，即带有二氢吡喃环的异黄酮。本发明所述的合成方法，反应条件容易控制，操作更加简单，适合大批量的生产，无需氢气加成，不需要使用贵金属催化剂，成本低，而且从化合物Ⅰ到化合物Ⅳ，经过三步反应，总收率更高，达到60%以上，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种光甘草定药物中间体的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

光甘草定(Glabridin)是一种黄酮类物质，又名光甘草啶，是光果甘草中最主要的异黄酮成分，约占光果甘草总黄酮类成分的11%，具有美白、抗菌、抗敏、抗癌、抗氧化、清除自由基以及降血脂和降血压等作用，在美容、化妆、医药和保健等方面的研究受到高度重视，具有良好的开发前景。目前，我国光甘草定的获取途径主要是从光果甘草这一珍贵植物中提取，无法大量获取，且提取过程大多为利用有机溶剂提取总黄酮，再利用柱层析进行分离，再反复进行重结晶获得光甘草定，较为繁琐，使得开发一条有效的制备光甘草定的化学合成方法变得尤为重要。

2013年纪文华在专利“一种光甘草定的合成方法”(CN 103030647A)中公布了一条较为完善的合成路径，以2,4-二甲氧基苯乙酮为原料制得光甘草定，合成路线如下所示，总收率在20%左右，但其中第4步加成反应需要用到氢气，且需要贵金属钯做催化剂，实验方法较为危险，成本高，且催化剂较难完全去除，为后续光甘草定的提纯带来困难。

2018年，专利“一种光甘草定的合成方法”(CN 109232603A)公开了一种以7-羟基香豆素为起始原料，经过7步反应制备消旋光甘草定的方法，总收率只有20％，其关键步骤为Suzuki偶联反应，所需硼酸试剂与金属钯催化剂价格昂贵，成本过高；2021年专利“一种合成光学纯光甘草定的方法”(CN 113651832A)公开了一种以2, 4-二甲氧基溴苯为原料经过9步反应得到光甘草定的方法，但其中关键反应步骤需要用到真菌脂肪酶或者细菌脂肪酶，步骤较为繁琐且专业性较强，不适合放大生产。

针对上述现有技术存在的不足，本发明对专利“一种光甘草定的合成方法”(CN103030647A)进行了改进，提供了一种光甘草定药物中间体的合成方法，以1-（2,4-二羟苯基）-2-（3,4-二甲氧基）乙酮为原料，经过羟醛缩合反应、重排反应得到光甘草定药物中间体，即带有二氢吡喃环的异黄酮，后续只需较为简单的步骤即可获得光甘草定。本发明所述的合成方法，反应条件容易控制，操作更加简单，适合按比例大批量生产，无需氢气加成，不需要使用贵金属催化剂，成本低，而且总收率更高，具有很好的应用前景。

发明内容

本发明提供了一种光甘草定药物中间体的合成方法。以1-（2,4-二羟苯基）-2-（3,4-二甲氧基）乙酮为原料，经过羟醛缩合反应、重排反应得到光甘草定药物中间体，即带有二氢吡喃环的异黄酮，后续只需较为简单的步骤即可获得光甘草定，反应路线如下所示：

步骤1：将1~10 g 1-（2,4-二羟苯基）-2-（3,4-二甲氧基）乙酮溶解在10~100mL甲苯中，滴加0.62~6.20 mL 1,1-二甲氧基-3-甲基-2-丁烯和0.42~4.20 mL 3-甲基吡啶，回流加热反应，薄层色谱法(TLC)监控反应进程，待反应完全后，经稀盐酸洗涤去除3-甲基吡啶，再用水和饱和食盐水洗涤，去除水溶性杂质，最后经无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得黄色固体化合物Ⅱ；

步骤2：将1~10 g化合物Ⅱ溶于28~280 mL乙醇中，加入0.33~3.3 mL 37%甲醛水溶液和0.4~4.0 mL碱催化剂，回流加热反应，TCL监控反应进程，待反应完全后，旋干得到黄色油状物，分离提纯得到黄色固体化合物Ⅲ；