[发明专利]一种马来酸二甲茚定关键中间体的制备方法有效
| 申请号： | 202210001621.6 | 申请日： | 2022-01-04 |
| 公开（公告）号： | CN114276259B | 公开（公告）日： | 2022-12-06 |
| 发明（设计）人： | 高鹏;薛长彬;周仲飞;鲁光;杨飞 | 申请（专利权）人： | 济川（上海）医学科技有限公司;济川药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07C221/00 | 分类号： | C07C221/00;C07C225/18;C07C227/16;C07C229/34 |
| 代理公司： | 北京林达刘知识产权代理事务所(普通合伙) 11277 | 代理人： | 刘新宇;李茂家 |
| 地址： | 201318 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 马来 二甲 关键 中间体 制备 方法 | ||
1.一种马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，包括如下步骤：
(a)在有机溶剂存在下，将中间体VIII加热，进行脱羧反应，得到含有中间体IX的脱羧反应混合物，不经过后处理，直接进行步骤(b)；
(b)将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，加热，进行关环反应，得到含有中间体I的关环反应混合物；
其中，所述有机溶剂选自邻二甲苯、氯苯和二苯醚；步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为4-6mL：1g；步骤(a)中脱羧反应的温度为100-130℃；步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2-4：1；步骤(b)中关环反应的温度为100-170℃。
2.根据权利要求1所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二苯醚。
3.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中有机溶剂与中间体VIII的用量比例为4mL：1g。
4.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应的温度为115-125℃。
5.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到95％所需的时间。
6.根据权利要求5所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到97％所需的时间。
7.根据权利要求6所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到98％所需的时间。
8.根据权利要求7所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中脱羧反应时间为使脱羧反应混合物中中间体IX的纯度至少达到99％所需的时间。
9.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，是将多聚磷酸加入至步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中，或是将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物加入至多聚磷酸中。
10.根据权利要求9所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述将步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物与多聚磷酸混合，是将多聚磷酸加入至步骤(a)得到的含有中间体IX的脱羧反应混合物中。
11.根据权利要求9所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，所述多聚磷酸为预先融化的多聚磷酸。
12.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中多聚磷酸与中间体VIII的质量比为2：1。
13.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应的温度为115-165℃。
14.根据权利要求13所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应的温度为135-145℃。
15.根据权利要求1或2所述的马来酸二甲茚定中间体I的制备方法，其特征在于，步骤(b)中关环反应时间为使关环反应混合物中中间体I的纯度至少达到85％所需的时间。
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