[发明专利]一种轮环藤宁的制备方法

说明书

本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，属于有机合成领域。本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，包括如下反应步骤：将1,4,7,10‑四氮杂环十二烷衍生物与羰基还原剂接触，得到轮环藤宁，其中，1,4,7,10‑四氮杂环十二烷衍生物为1,4,7,10‑四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物，羰基还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。通过上述技术方案，本发明提供了一种不涉及闭环反应的全新的，且具有高收率的轮环藤宁合成路径。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种轮环藤宁的制备方法。

背景技术

轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)是非常重要的合成诊断试剂和治疗药物的中间体。该化合物具有广泛的用途，如：用于清除人体内的结石、抑制心肌缺血性再灌注引起的损失。此外，在制造核磁共振成像、X射线CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出了极其重要的应用价值。轮环藤宁作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与多种金属离子形成稳定的络合物，特别是与经典的顺磁性金属离子钆离子形成的络合物是一种低毒性的安全药物，在医学诊断领域中得到了广泛的应用。

现有技术中报道了多种合成轮环藤宁的方法，如，Richman和Atkins报道了一种二磺酰胺钠盐和二醇磺酸酯在极性质子溶剂中的环合反应得到轮环藤宁；Weisman和Reed报道了先用三乙烯四胺为起始原料制得三环双脒，再使用氢化二异丁基铝还原从而得到轮环藤宁；以及实验室中较为常用的一种方法：以三乙烯四胺为起始原料，分别与乙二醛、1,2-二溴乙烷反应，最后用水合肼还原，最终得到轮环藤宁。

然而上述反应中，无一例外均涉及关环反应，而这些关环反应的原料大多包含二胺、二羧酸等极易自身缩合或分子间缩合的化合物，这导致了反应底物会发生各种分子间或分子内的缩合反应，从而降低反应收率。

此外，上述的Weisman法和乙二醛法在合成的过程中会在四个氮原子之间形成一个碳骨架，最后再在还原脱除该碳骨架，这会导致原子利用率低，后处理复杂，不够环保等一系列问题，在工业上生产应用成本过高。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种高效、绿色、环保的轮环藤宁的制备方法。

本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，具有这样的特征，包括如下反应步骤：将1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与羰基还原剂接触，得到轮环藤宁，其中，1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物为1,4,7,10-四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物，羰基还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。

优选地，本发明提供的轮环藤宁的制备方法中，主要包括如下两个技术方案。

方案A：

在方案A中，羰基还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，制备方法包括如下步骤：使1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与硼氢化钠或硼氢化钾以及羧酸接触，后处理，即得轮环藤宁。

在上述的方案A中，羧酸可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或多种。

在上述的方案A中，更具体的反应步骤为：将羧酸或溶有羧酸的溶液滴加到溶有1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液中进行反应，反应结束后进行后处理，即得。优选地，在本技术方案中，溶有羧酸的溶液中使用的溶剂与溶有1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液的溶剂相同，可以是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙醚中的任意一种或多种。优选地，在本技术方案中，反应温度优选为所使用溶剂的回流温度，即该反应优选在回流条件下进行。

方案B：

在方案B中，羰基还原剂为氢化铝锂，制备方法包括如下步骤：使1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与氢化铝锂接触，后处理，即得轮环藤宁。