[发明专利]维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用

说明书

本发明涉及维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用。具体地，本发明提供了一种通式1的化合物或其药学上可接受的盐，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的应用。优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。本发明还提供了用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物，其包含通式1的化合物或其药学上可接受的盐、任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。

本申请要求享有于2021年1月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110027380.8，名称为“维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物及其应用。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝病毒携带者人口基数大，防治乙肝成为公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液和体液传播。

乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝病人来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、HBeAg达到功能性治愈的药物。

发明内容

本发明通过人工智能系统，基于多个乙肝治疗靶点和大数据分析，筛选出了具有乙肝治疗效果的通式1的化合物，进一步通过生物学实验的验证，获得了具有清除HBsAg和HBeAg效果的通式1的化合物，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。

在一个实施方式中，本发明提供了通式1的化合物，其衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途：

其中，R₁和R₂为氢、羟基、C₁-C₁₀烷氧基或C_1-10烷酰氧基；R₃为氢或任选羟基取代的C₁-C₁₀烷氧基；R₄和R₅各自为H或与其相连的R₂处的碳原子一起构成碳碳双键；