[发明专利]一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法

说明书

本发明涉及一种由莲心碱制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法。具体操作步骤为：取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为1%‑30%，再加适量的二氯甲烷萃取1‑5次，合并二氯甲烷，回收、浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐。现有生物碱成盐工艺多采用在有机溶剂中先成盐、后重结晶的方法，但结晶时间长，收率低。本发明提供的一种简单快速制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法，较现有工艺更简便、更高效，且适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于中药生物碱成盐制备技术，具体涉及一种由莲心碱制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法。

背景技术

莲心碱（Liensinine）为莲子心中主要活性成分之一，具有降血压、抗心律失常、抗血小板聚集、抗癌等药理作用。但是，莲心碱的水溶性差，限制了它的转化应用。譬如，水中溶解度不好，就会降低胃肠道吸收，血药浓度达不到有效浓度，严重影响临床疗效的发挥；又因水溶性差，不利于制备成液体产品。

莲心碱与酸反应生成盐则能提高水溶性。由于已有市售莲心碱高氯酸盐产品，故将莲心碱优先与高氯酸反应生成莲心碱高氯酸盐，以提高莲心碱的水溶性。莲心碱制成高氯酸盐后，其稳定性特别是光学稳定性得到了提高[寿国香,周军,安彦,等. 莲心碱及莲心碱高氯酸盐初步稳定性考察及莲子心不同部位中莲心碱的含量测定. 中草药,2002(07):87-88]。谢毓元在莲心碱全合成中采用重结晶法制备莲心碱高氯酸盐[谢毓元,潘百川,陈文致,等. 莲子心生物碱的研究——Ⅳ.莲心碱的全合成. 药学学报,1966(03):166-180.]，但重结晶要过夜，时间长，收率低（50/120=41.7%）,不适合连续制备。注射用盐酸莲心碱（冻干）的研制[陈怡. 注射用盐酸莲心碱（冻干）的研制. 武汉大学,2004]，先将莲心碱与盐酸成盐，再与氢氧化钠调pH=4，此反应生成的副产物氯化钠未经处理直接进入产品中了。专利（CN1117735C）从莲子心中提取纯化异莲心碱和莲心碱时，采用氢氧化钠调碱，盐酸调酸，氯仿、乙醚萃取，重结晶等方法获得盐的粗品。以上所述的生物碱成盐工艺归纳为：生物碱先在甲醇等有机溶剂中溶解，再加酸与之反应成盐。成盐后的纯化方法有二：一是通过重结晶析盐，该法因结晶时间过长，不适合快速制备；二是回收溶剂直接得盐，该法因残留多余的反应物和副产物，后续难以除杂。这些生物碱成盐方法，制备和纯化过程复杂，产品收率也低，均不适合大量快速制备生物碱盐。

况且，莲心碱与高氯酸反应成盐后，在反应液中极易溶解而很难析晶，即使在4℃冰箱中放置数天仍无结晶析出；改用回收溶剂直接得盐，高氯酸沸点高达203℃难回收，且残留的反应物和副产物亦难去除。因此，现有方法均不适合莲心碱高氯酸盐的制备和纯化。

发明内容

本发明对前期发明（ZL201310344643.3）从莲子心制得的莲心总碱进一步分离纯化得到莲心碱的基础上，再次提供一种简单快速制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法，具体通过以下技术方案来实现。

一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于，取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为1%-30%（详见附图1），加适量二氯甲烷萃取1-5次（详见附图2），合并二氯甲烷，浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐。

以上所述的莲心碱粉末，其特征为从莲子心中提取分离所得或者市场购买，其纯度应不低于80%。

以上所述的使之完全溶解，其特征在于采用超声、搅拌、涡旋或者加热等方法，增加莲心碱粉末的溶解速度和程度。

以上所述的完全溶解，其特征在于发生了以下成盐反应：

C₃₇H₄₂N₂O₆ (莲心碱)+ HClO₄(高氯酸)＝C₃₇H₄₂N₂O₆·HClO₄ (莲心碱高氯酸盐)。