[发明专利]一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一类含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：其对植物病原细菌具有良好的抑制效果。同时所述化合物与瓜环七制备主客体化合物降低了盐类化合物的植物毒性，再通过引入另外的客体分子可控的释放出目标化合物并恢复其抗菌活性。本发明利用超分子药物可控释放策略为解决某些具有高活性的化合物，因具有较高植物毒性而无法使用的问题提供了解决方法。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种含咔唑基咪唑盐类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

近年来，植物细菌性病害严重影响了农作物的生长与生产，每年对中国的农业造成巨大的经济损失。据统计，全世界细菌性病害有500多种，而中国发现的细菌性作物病害种类超过200种，其中主要病害占病害种类的25％～33％，且年发生面积达1.2亿亩次。例如：水稻黄单胞菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)引起水稻白叶枯病，是一种全球性的病害，也是十大细菌性病害之一。水稻白叶枯病，在幼苗初期症状不明显，高温下两周内则快速形成短条状、小而狭的病斑，随后叶片枯黄凋萎，能造成水稻减产20％～30％，严重的可达50％～60％，甚至颗粒无收。即使部分感病的水稻最终结出稻谷，但种子不饱满，严重的影响了水稻的产量和品质。更值得注意的是，水稻黄单胞菌能在土壤中存活，因此水稻白叶枯病容易连年发生；地毯草黄单胞柑橘致病变种(Xanthomonas axonopodispv.citri，Xac)引起柑橘溃疡病，是一种世界性病害，也是中国柑橘产区重要病害之一。该病能引起树木根部的局部腐烂，造成吸肥能力下降，同时引起叶片缺素，前期常表现出缺素的假象，后期则影响成熟期果的转色和僵果，严重影响了柑橘的产量和品质。同时柑橘溃疡病菌的寄主广泛，传播快，发病率高，发病果园的损失率一般在10％～20％，严重可达30％以上。此外，现有防治细菌性病害的商品药剂严重缺乏，且防治效果难以满足现代农业的需求，由此，研发新型、高效的抗细菌性病害的药剂迫在眉睫。

季铵盐类化合物主要通过破环细胞膜使胞内物质外泄导致细菌死亡，并因其广谱的抗菌活性以及不易产生抗药性等特点被广泛应用于医疗、工业、农业和食品包装等行业。另外，季铵盐类化合物具有易合成、易修饰、酶降解稳定性高等优点引起了众多科研工作者的兴趣。同时咔唑是一种重要的含氮杂环基团，因其独特的生理生化性质被广泛应用于医药、农药和新型材料等。为了探索高活性的抗菌化合物，本发明以咔唑和咪唑为基本原料设计合成了一系列咔唑基咪唑盐类化合物。同时通过对目标化合物的植物毒性测试和大量的文献报道发现季铵盐类化合物虽然具有优异的抗菌活性，但是其对生物体具有较高的生物毒性，并因此制约了具有高活性的季铵盐类化合物的发展与应用。为此，本发明希望引入CB[7]与客体季铵盐通过主客体相互作用形成复合物降低药物毒性，再通过引入客体金刚烷胺，利用分子间的竞争作用可控的将药物缓慢的释放，从而恢复药物的抗菌活性。本发明希望这种利用超分子药物可控释放策略能为某些因对生物体具有较高毒性但具有优异生物活性的药物的应用提供一定的参考依据。超分子药物可控释放策略研究进展，咔唑和咪唑盐(季铵盐)类衍生物的生物活性研究进展如下：

2021年，Xue等[Xue，Y.J.；Li，M.Y.；Jin，X.J.；Zheng，C.J.；Piao，H.R.Design，synthesis and evaluation of carbazole derivatives as potential antimicrobialagents[J].J.Enzym.Inhib.Med.Chem.，2021，36，295-306.]设计并合成了一系列含氨基胍、氨基脲、氨基硫脲或异烟碱基团的新型咔唑衍生物，并对其抗菌性能进行了评价。测试结果表明大多数化合物对多种细菌菌株表现出较强的抑制活性，其中化合物8f作为最有潜力的临床药物，对多种菌株的MIC为0.5-2μg/mL，且其对三种菌株的细胞毒性最小；化合物9d具有较好的抑菌效果。