[发明专利]GSK126在制备治疗奥沙利铂耐药结肠癌药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及GSK126在制备治疗奥沙利铂耐药结肠癌药物中的应用。本发明通过构建结直肠癌耐奥沙利铂细胞株HCT116/L‑OHP，采用GSK126与奥沙利铂联合干预结直肠癌耐奥沙利铂细胞，能够使得耐药细胞对奥沙利铂敏感，促进细胞凋亡，动物实验进一步证明GSK126与奥沙利铂联用能够有效抑制肿瘤生长，并恢复奥沙利铂耐药的CRC肿瘤对奥沙利铂的敏感。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及GSK126在制备治疗奥沙利铂耐药结肠癌药物中的应用。

背景技术

结直肠癌是从结肠或者直肠上皮组织演变而来的一种恶性肿瘤，它是全球最常见的恶性肿瘤之一。预估到2030年，全球结直肠癌的负担将增加60％，新发病例达到220多万，癌症死亡病例达到110万。近些年，随着新的有效的抗癌药物的不断研发，结直肠癌患者的死亡率有所降低，但其五年生存率依旧很低。

目前，结直肠癌患者常用的治疗包括了手术、放射、化学、免疫以及生物分子靶向等手段。手术切除结合标准辅助化疗策略，例如5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX)联合化疗方案，仍然是CRC患者的最受欢迎的治疗方法，并且这种治疗手段能够显著改善患者的无病生存期以及总体生存期。奥沙利铂作为第三代铂类药物，已经被广泛用于治疗结直肠癌患者治疗的一线化疗药物。奥沙利铂的主要作用机制是其构成的链内交联可以阻断DNA的复制以及转录过程，从而导致细胞毒性损害，并且能够直接参与癌细胞的死亡。它还能够诱导免疫原性细胞死亡，进而来发挥其抗肿瘤作用。但不幸的是，化疗药物的耐受性是造成治疗失败以及肿瘤复发的主要原因，大约50％的结直肠癌患者对以奥沙利铂为基础的化疗会产生耐药性，这就使得治疗结直肠癌潜在着巨大的挑战。

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，它作为多梳抑制复合物2(PRC2)的酶亚基，可以使组蛋白H3的赖氨酸27甲基化，从而促进转录沉默。EZH2参与了各种生物学行为，包括维持细胞的特性，调节基因的表达，并且与肿瘤的发生发展也密不可分。越来越多的证据表明，EZH2及其酶促作用产物H3K27me3与多种人类恶性肿瘤的不良预后有关。GSK126属于EZH2的小分子抑制剂，它具有有效且高选择性的特点。GSK126(GSK2816126)开始进入I期临床试验，用来评估对各种淋巴瘤，实体瘤和多发性骨髓瘤的治疗，但是，由于膜渗透性差和转运蛋白对药物的排泄作用差，GSK126似乎并不适合口服，则需要利用静脉注射，从而限制了给药频率，另外治疗耐药性通常使癌细胞能够逃脱任何单一药物的影响，对EZH2抑制剂的耐药性机制也开始逐渐显现。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明通过体内外实验探究了奥沙利铂、GSK126以及两者联合应用对结肠癌耐药细胞的生物行为影响，发现GSK126与奥沙利铂联合治疗，能够明显的促进耐药细胞对奥沙利铂的敏感，促进细胞凋亡，并且抑制小鼠肿瘤生长。

基于上述发现，本发明的目的在于提供了GSK126在制备治疗奥沙利铂耐药结肠癌药物中的应用。

在本发明实施例中，本发明还提供了GSK126在逆转奥沙利铂耐药细胞耐受性中的应用。

基于同一发明思路的，本发明实施例提供了一种治疗奥沙利铂耐药结肠癌的药物组合物，所述药物组合物包含GSK126和奥沙利铂。

进一步的，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物中的至少一种。

有益效果：

本发明构建结直肠癌耐奥沙利铂细胞株HCT116/L-OHP，采用GSK126与奥沙利铂联合干预结直肠癌耐奥沙利铂细胞，能够使得耐药细胞对奥沙利铂敏感，促进细胞凋亡，动物实验进一步证明GSK126与奥沙利铂联用能够有效抑制肿瘤生长，并恢复奥沙利铂耐药的CRC肿瘤对奥沙利铂的敏感，这为在制备结直肠癌奥沙利铂耐药患者药物时，研发新的且有效的靶向药物治疗提供相关理论基础以及实验依据。

附图说明