[发明专利]一种多肽水凝胶及其在制备肿瘤治疗药物中的应用

说明书

本发明公开了一种多肽水凝胶及其在制备肿瘤治疗药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明采用固相合成法合成一种将抗癌药物氯尼达明共价连接到多肽分子上的药物多肽偶联物LND‑GFFYKD，并调节pH使其自组装成胶或与增效剂维拉帕米共组装形成水凝胶。该水凝胶可以提高药物的溶解性，降低药物对全身的毒副作用，并且对于脑胶质瘤细胞的生长抑制作用明显优于氯尼达明纯药。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多肽水凝胶及其在制备肿瘤治疗药物中的应用。

背景技术

氯尼达明（LND）是一种作用于线粒体的广谱抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤细胞的糖酵解，干扰细胞能量代谢，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用，被广泛应用于多种肿瘤（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌及脑胶质瘤等）的治疗。该药由于独特的作用机制，可以避免骨髓抑制、脱发及胸腺萎缩等传统化疗药物常见的不良反应，具有极高的应用价值。然而，水溶性差、剂型单一、生物利用度低等缺点，严重限制了其在临床的应用。因此，如何改善氯尼达明的溶解性，提高药物在肿瘤部位的有效聚集浓度，从而增强其抗癌疗效，成为当前亟待解决的一大问题。

多肽药物偶联物（PDC）是一种新型的偶联药物，通常是将十个左右氨基酸的肽链与药物分子共价结合，通过设计不同的氨基酸序列实现不同的功能化，如调节亲疏水性和电离性质、实现分子靶向效果等，提高药物的生物利用度和药效，减少药物对肝肾的毒副作用。PDC可在体内经代谢分解，产物为具有药理活性的药物分子和不产生免疫反应和炎症反应的氨基酸，具有良好的生物可降解性和生物安全性。特别是两亲性的低分子量疏水性药物和亲水性肽段的组合，在生理环境可以通过疏水作用、离子键、π-π堆叠或氢键等非共价作用自组装形成超分子水凝胶。基于多肽水凝胶的局部给药系统，可提高药物在肿瘤部位的有效积累，增强药物治疗效果的同时降低对正常器官、组织的全身毒性。例如，胶质母细胞瘤（GBM）是脑胶质瘤的最常见和最致命形式，目前临床常用手术切除与化疗、放疗相结合的治疗技术，但GBM极易在原始切除腔附近迅速复发。利用自组装两亲性多肽药物偶联物（PDC），构建一种可注射于胶质母细胞瘤术后切除腔的局部给药体系，因其形状自适应性及生物相容性，可以实现目标区域内长时间的药物缓释，有效抑制切除部位残余细胞的增殖，防止肿瘤复发，具有潜在的临床转化可行性，显现出重要的研究价值。

此外，多药耐药（MDR）是导致许多化疗过程失败的主要原因，MDR的产生常与肿瘤细胞过度表达外排蛋白（如糖蛋白等）有关。维拉帕米是一种常用的P糖蛋白（P-gp）抑制剂，可以减少肿瘤细胞对化疗药物的外排，增加药物在胞内的积蓄，从而逆转耐药性。

发明内容

本发明的目的是提供一种多肽水凝胶及其制备方法和在制备肿瘤治疗药物中的应用，该多肽水凝胶由氯尼达明-多肽偶联物（LND-Gly-Phe-Phe-Tyr-Lys-Asp-OH）自组装形成，亦可加入增效剂维拉帕米。该水凝胶可以提高药物的溶解性和生物利用度，降低药物对全身的毒副作用，具有良好的生物相容性、可注射性、药物缓释效果和肿瘤抑制作用，可用于胶质母细胞瘤的术后原位给药等肿瘤治疗方向，具有广阔的临床应用前景。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种多肽药物偶联物，其序列为氯尼达明-Gly-Phe-Phe-Tyr-Lys-Asp-OH；

其结构式如式Ⅰ所示：

。

一种多肽水凝胶，由上述多肽药物偶联物经自组装形成。

上述多肽药物偶联物或多肽水凝胶在制备脑胶质瘤治疗药物中的应用。

一种脑胶质瘤治疗药物，包括上述多肽水凝胶。

进一步地，所述脑胶质瘤治疗药物还包括维拉帕米。