[发明专利]2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明提供具有被取代的2‑氧代‑3‑吡咯烷基丙腈类化合物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗冠状病毒感染的方法。本发明提供的化合物具备较高的抑制3CL蛋白酶抑制活性，具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、肺分布高、排毒快、抗SARS‑CoV‑2活性好、选择性高、治疗指数高等优点。

技术领域

本发明提供一种被取代的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体，其制备方法、和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗冠状病毒或者埃博拉病毒感染的方法。

技术背景

冠状病毒(coronavirus)在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，成熟的冠状病毒电镜下呈日冕状或者皇冠状，故被命名为冠状病毒。冠状病毒属于单股正链RNA病毒，冠状病毒根据血清学特性可以分为四个属α、β、γ和δ，是许多如禽类、蝙蝠科、猫科动物和人类重要的病原体。在21世纪，SARS-CoV是首次在人类流行的冠状病毒，致死率超过10％，感染人数大于8000人。MERS-CoV最早在2012年沙特发现，被命名为中东呼吸综合征，在全球27个国家有超过2000人感染，致死率超过35％。自2019年以来，新冠病毒(COVID-19或SARS-CoV-2)在全球大流行，截至到2022年1月全球新冠肺炎确诊病例上升至2.9亿例，其中死亡病例超过544万例。SARS-CoV、 MERS-CoV和COVID-19同属于β冠状病毒，其中COVID-19在全球大流行中，持续出现变异株，如德尔塔变异株(Delta)和奥密克戎变异株(Omicron)。新冠病毒是一种全新的冠状病毒，新冠病毒颗粒是由五种成分构成：一个RNA基因链条和四种蛋白质，颗粒的最外层是刺突糖蛋白(S，SpikeProtein)，刺突下面由小包膜糖蛋白(E，EnvelopeProtein)和膜糖蛋白(M，MembraneProtein)构成的病毒包膜，包膜里面藏着的核心是一个由RNA基因链条和核衣壳蛋白(N，NucleocapsidProtein)构成的螺旋折叠结构。世界迫切需要安全有效的抗冠状病毒小分子药物，以结束新冠肺病毒全球的大流行。

3C样蛋白酶(3CLpro)又称主要蛋白酶(Mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。Paxlovid 的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。

辉瑞制药PF-07321332的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。 PF-07321332已获得FDA紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗， PF-07321332临床应用中与低剂量利托那韦(Ritonavir)联用，有助于减缓 PF-07321332的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，以提高其抗病毒活性。但是，PF-07321332治疗新冠肺炎时，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物、抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生。

综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新冠药物。新型抗新冠药物不仅是国际抗新冠病毒研究的热点，也是我国传染病防治的重要工具。

发明内容

本发明提供了一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的被取代的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

R¹为氘、H；