[发明专利]嘌呤类衍生物的制备工艺

说明书

本发明涉及化工领域，公开了一种嘌呤类衍生物的制备工艺，不同于现有技术中在氯化步骤后，使用碱对氯化物中间体进行水解碱化的复杂工艺，本申请在氯化步骤后，直接使用酸对上述氯化物中间体进行水解酸化，实现通过一步水解酸化即可得到2‑氨基‑6‑氯嘌呤粗品；能够有效降低原料三氯氧磷的用量，大大降低了废水排放量，大大缩减了碱化步骤，提高收率，降低成本。

技术领域

本发明涉及嘌呤类衍生物技术领域，特别涉及一种嘌呤类衍生物的制备工艺。

背景技术

在J. Org. Chem. 1960, 25: 1573~1575. 这篇论文中报道，以鸟嘌呤与五硫化磷为原料，在6位引入硫，然后再与碘甲烷反应得到2-氨基-6-甲硫基嘌呤，再与氯气反应，得到2-氨基-6-氯嘌呤。因为硫代中间体比较活泼，不稳定，总收率只有61%。本方法由于使用五硫化磷，会产生含硫的有毒难闻的气体，使用氯气进行氯代也属于危险工艺，会产生大量酸性气体，易造成设备腐蚀，操作也比较麻烦，因此此工艺的安全和环保方面的投入会比较大。

专利EP0203685A2报道了采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在季铵盐类相转移催化剂的作用下，先氯化再水解制备2-氨基-6-氯嘌呤，但该方法由于鸟嘌呤的难溶解性导致收率偏低，只有30％-42％，且相转移催化剂价格较贵，难回收利用，不具备产业化的价值。

专利EP0543095A2报道了在DMF中，以POCl3氯化鸟嘌呤，先生成2-二甲氨基甲烯亚氨基-6-氯嘌呤，再经过酸水解、碱水解、活性炭脱色等步骤得到2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率只有约为55％。该路线步骤多，操作繁琐，物料损失大，三废污染严重。

专利EP0684243A1报道了先用乙酸酐保护鸟嘌呤2位和9位的氨基及亚氨基，得到双乙酰鸟嘌呤，然后再用三氯氧磷氯化得到2，9-二乙酰氨基-6-氯嘌呤，然后水解脱除双乙酰基得到2-氨基-6-氯嘌呤，产品收率约55％-75％，这条路线成本偏高，步骤较多，产品收率也不高。

专利CN107312003A报道了利用Vilsmeier试剂与鸟嘌呤反应得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，然后水解得到2-氨基-6-氯嘌呤；这一方法中Vilsmeier试剂不稳定而且价格比较贵，对工艺控制和操作技能提出了很高的要求，工业化比较困难。

江苏八巨药业申请的专利CN108892669A报道了先使鸟嘌呤氧化为2-硝基嘌呤，然后再进行氯化，最后将 2-硝基还原制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总体收率为58％-82％。该工艺在氧化2-氨基的过程中，不可避免地导致6-羟基也被氧化，实际上导致反应收率不高。将氨基氧化为硝基，再还原为氨基，原子经济性也差，步骤繁琐，成本偏高，不是一条好的生产路线。而且硝化监管比较严，要增加自控系统，设备投资也比较大。

专利WO9407892A1报道了利用2 ,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶和原甲酸三乙酯为原料缩合制备 2-氨基-6-氯嘌呤，总收率为62％，但是该路线的反应时间较长，且2 ,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶的制备工艺复杂，不易提纯和干燥，原料不易得。类似地，专利WO9621664A1报道了2 ,4 ,5-三氨基-6-羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与氯化试剂反应，生成中间产物2,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶后，再与原甲酸三乙酯或二乙氧基乙酸甲酯环合制成2-氨基-6-氯嘌呤；该工艺的合成时间较长，产物收率为60％-70％。这两种方法都无法工业化生产。

专利CN110627729A报道了在金属钠的存在下，以氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨反应制备2 ,4 ,5-三氨基-6-氯嘧啶，再与甲酸缩合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤。但该工艺因为需要用到大量的活泼金属钠，生产安全性得不到保障，操作要求也高，难以工业化生产。