[发明专利]依普黄酮在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用

说明书

本发明公开了依普黄酮在抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。本发明发现，依普黄酮能够通过改善巨噬细胞内线粒体功能，减少活性氧产生，抑制ASC蛋白寡聚，有效抑制NLRP3炎症小体激活，抑制Caspase‑1蛋白的活化、GSDMD的活化以及炎症细胞因子IL‑1β的分泌。同时，依普黄酮还能通过抑制NLRP3炎症小体活化改善体内脂多糖诱导的败血症以及调控生物材料植入骨内初期免疫应答，促进骨整合。因此，可以作为用于预防和/或治疗NLRP3炎症小体活化相关疾病和/或改善相关炎症阶段的潜在药物。

技术领域

本发明涉及生物及医药领域，具体涉及依普黄酮(Ipriflavone)在非治疗目的地抑制NLRP3炎症小体活化中的应用，依普黄酮在非治疗目的地改善巨噬细胞的线粒体功能，减少活性氧(ROS)释放中的应用，依普黄酮在非治疗目的地抑制Caspase-1蛋白的活化、抑制GSDMD的活化以及IL-1β分泌中的应用，依普黄酮在非治疗目的地抑制ASC蛋白寡聚中的应用，在制备用于治疗NLRP3炎症小体活化相关疾病和/或改善相关炎症阶段的药物中的应用，一种产品，产品在非治疗目的的抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。

背景技术

固有免疫是机体应对病原微生物感染的第一道屏障，也是维持机体免疫平衡的重要因素之一。固有免疫的失调不仅可能引起感染性疾病，而且能导致自身免疫疾病和多种过敏反应的易感性。巨噬细胞作为固有免疫系统的效应细胞，在清除衰老和感染细胞、机体损伤后的组织重塑中起重要作用。炎症小体作为天然免疫重要组成部分，在识别病原相关分子模式及危险相关分子模式中起至关重要的作用。炎症小体主要在髓系细胞(如巨噬细胞)中被激活，并诱导依赖性细胞因子的产生以保护宿主免受微生物感染。炎症小体是由受体蛋白(主要是NOD样受体)、接头蛋白ASC和caspase-1组成的蛋白复合体，在机体感受到外界病原微生物侵染或自身“危险信号”(danger signal)时，NOD样受体或AIM2(absent inmelanoma 2)分子会被激活，组装成巨大的蛋白复合体——炎症小体，进而招募并激活pro-Caspase-1，对IL-1β和IL-18等炎症因子的前体形式进行切割使其成熟后分泌到细胞外，引发炎症，同时炎症小体的活化还能引起一种特殊的细胞程序性死亡：细胞焦亡(pyroptosis)，诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡。目前研究较多的炎症小体包括NLRP1b、NLRP3、NLCR4和AIM2等。其中NLRP3炎症小体的活化需要两个步骤：第一步需要起始信号(priming signal)通过NF-κB引起pro-IL-1β和NLRP3的转录翻译，第二步的活化信号(second driving signal)包括了胞外ATP、尼日利亚菌素以及晶体物质。NLRP3炎症小体组装引起pro-caspase-1自切割活化，其主要功能是诱导没有生物活性的IL-1β和IL-18前体加工剪切成具有生物活性的IL-1β和IL-18，并促进其分泌，从而引发炎症反应。目前，研究已表明NLRP3炎症小体的异常活化与多种复杂性疾病的发生密切相关，如败血症、二型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、阿尔茨海默病等。此外，NLRP3炎症小体的活化也存在于一定生理阶段，如生物材料植入体内过程中会导致周围组织细胞受损，从而释放出危险信号激活NLRP3炎症小体，释放的促炎介质将导致破骨细胞前体的募集、分化和成熟，当骨吸收作用超过成骨作用时会破坏骨整合，导致生物材料种植的失败。因此研究NLRP3炎症小体在疾病和生理过程中的代谢机制，寻找特异性调控分子靶点，正成为攻克相关疾病及改善预后的新武器。

依普黄酮，属于异黄酮衍生物，是由天然的异黄酮而合成的一种类植物雌激素，进入人体后可增加雌激素的作用进而治疗骨质疏松。目前，依普黄酮在NLRP3炎症小体调控方面的具体作用机制、免疫代谢靶点及在生物材料植入早期骨愈合过程中起到的调控作用尚未见报道。因此，探究依普黄酮对NLRP3炎症小体的作用以及依普黄酮对NLRP3炎症小体相关疾病及炎症生理阶段的作用具有重大意义。

发明内容

为了解决背景技术中存在的问题和需求，第一方面，本发明提供了依普黄酮在非治疗目的地抑制NLRP3炎症小体活化中的应用。以及在上述应用下的制药应用。