[发明专利]以PTP1B为靶点的BIDBH3模拟肽化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了以PTP1B为靶点的BIDBH3模拟肽化合物及其制备方法和应用，所述BIDBH3模拟肽化合物的结构式如下所示：所述BIDBH3模拟肽化合物结构中的氨基酸均为天然氨基酸，肽链的氨基端与Rsubgt;1/subgt;基团通过酰胺键相连，Rsubgt;1/subgt;为羧酸或二羧酸，Rsubgt;2/subgt;为OH或NHsubgt;2/subgt;。该类模拟肽化合物衍生自Bcl‑2抗凋亡蛋白的BH3结构域的核心区域，采用多肽固相合成方法进行制备。本发明通过实验证明，所述BIDBH3模拟肽化合物能够显著抑制蛋白质酪氨酸磷酸化酶1B（PTP1B）的活性，在以PTP1B为靶点的相关疾病如糖尿病、癌症、阿尔兹海默症等的药物开发中具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及以PTP1B为靶点的BIDBH3模拟化合物及其制备方法和应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)早在1988年即被成功分离鉴定，后续的大量研究结果表明，PTP1B的过量异常表达与和T2DM肥胖症的发病及发展有密切的关系。PTP1B是一个新颖的治疗T2DM和肥胖症的潜在靶点。PTP1B是胰岛素信号转导通路中的关键的负调节蛋白，PTP1B抑制剂通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)的酪氨酸磷酸化，进而影响胰岛素受体底物(IRS-1)的磷酸化，使类胰岛素和胰岛素增敏，改善胰岛素抵抗效应，降低血糖。同时，能使瘦素信号增强，诱导脂肪代谢水平升高，体重下降。通过抑制PTP1B活性，能够增强胰岛素敏感性，有效改善T2DM患者的胰岛素抵抗，从源头对T2DM和肥胖症的治疗都将会有显著改善。PTP1B被认为是非胰岛素依赖性抗2型糖尿病和肥胖症药物开发最理想的靶标之一。因此，寻找和开发特异性高、毒性小的PTP1B抑制剂有着非常广阔的应用前景。目前已吸引了众多制药公司如辉瑞、ISIS、Tabacco、TransTech等开发其特异性、高效性抑制剂，以作为T2DM和肥胖症治疗的新药。我国也有多家科研院所(如中国科学院药物所、中国科学院海洋所、上海交通大学、浙江大学、吉林大学、华东理工大学、南开大学、复旦大学、中国药科大学、中山大学等)正在开展PTP1B抑制剂的基础理论和应用研究，使PTP1B抑制剂成为降糖类药物开发中的一个非常活跃的领域。相继有多个候选化合物如Ertiprotafib、TTP814、ISIS-PTPRx、ISIS-113715、MSI-1436、HPN等进入临床前及临床I、II期实验。