[发明专利]一种脂质化合物、包含其的组合物及应用

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体公开了一种脂质化合物、包含其的组合物及应用。该脂质化合物由有机胺和缩水甘油酯通过开环反应制成，结构中不含有游离氨基。该脂质化合物在酸性条件下可电离成阳离子化合物，与带负电的药物活性成分通过静电相互作用结合，从而组装成载药脂质纳米颗粒，进行药物活性成分的递送。本发明所提供的脂质化合物结构简单，反应路径简单，产率高，构建得到的载药脂质纳米颗粒可用于制备核酸药物、基因疫苗、多肽或蛋白质药物、小分子药物，具备广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种脂质化合物、包含其的组合物及应用。

背景技术

核酸类药物通过特异性上调或下调基因的表达以纠正、敲除或补偿基因缺陷或异常的情况，治疗遗传性疾病、癌症、传染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病，各种关于基因治疗疾病的方法也已经推向了临床，为人类的医疗和健康带来了新的希望。常见的核酸类药物主要有质粒DNA(plasmid DNA，pDNA)，信使RNA(Message RNA，mRNA)，小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)以及反义核苷酸(Antisense oligonucleotide)。siRNA是一种双链小分子RNA，一般由19至25个核苷酸组成。siRNA能够特异性地识别靶序列，与其序列互补的mRNA结合，促使mRNA的降解，从而在转录水平上抑制基因的表达，诱使细胞特定基因缺失，高效率沉默致病基因，阻断疾病的发生。应用RNA干扰的原理，siRNA作为基因药物的设想一经提出便获得广泛关注，具有广阔的发展前景。

相对于传统化学药、抗体药物而言，核酸类药物具有高疗效、高特异性、低副作用、低风险的特点，且开发过程相对简单。但在核酸药物的发展过程中，各种“卡脖子”技术问题依旧存在。首先，RNA等核酸分子对酶敏感，极易被无处不在的RNA酶降解，从而失去药物活性作用。其次，核酸药物进入机体，需要经过复杂的过程，如细胞的摄取，内涵体逃脱等，释放到特定部位发挥其生物学功能。因此，研发高效安全的递送系统是攻克核酸药物发展难题的首要任务之一。

目前高效转染核酸药物的技术手段主要有两种：(1)病毒载体，病毒载体转染效率高，但却有潜在的危险性，并且受携带基因大小的限制，靶向性差；和(2)非病毒载体，包括无机材料，聚合物分子，脂质体等，转染效率较病毒载体低。无机材料在体内难以代谢，生物相容性差，存在一定的安全性问题，而脂质体和聚合物分子的生物毒性低。而相对脂质体而言，外源合成的聚合物分子易产生免疫原性，因而脂质体成为目前最理想的可用于核酸类药物递送的非病毒基因载体材料。此外，已有文献报道，尽管细胞对纳米颗粒具有良好的摄取，但是仅有2％的纳米颗粒能够逃脱出内涵体外，到达细胞质中发挥其生理功能。而阳离子脂质携带的正电荷可以与带负电的核酸分子或蛋白质分子通过静电相互作用形成脂质/药物复合物，然后通过细胞的内吞作用进入细胞质，转移到内涵体中，正电荷脂质可以与内涵体膜融合，将脂质纳米粒包被的药物等内容物释放到细胞质中，从而实现内涵体逃逸。虽然阳离子脂质体已经成为应用最为广泛的非病毒载体之一，具有良好的生物安全性，但是目前，阳离子脂质体的转染效率仍相对较低。

发明内容

本发明旨在解决上述现有技术中存在的技术问题。为此，本发明提出一种脂质化合物、包含其的组合物及应用。所述脂质化合物结构和反应路径简单，产率高，另外，由脂质化合物构建得到的组合物可高效地将药物活性成分递送至细胞或者组织，具有广泛的应用前景。

本发明的第一方面，提供一种脂质化合物，所述脂质化合物由有机胺氮上的氢原子均被R₁基团取代后得到；所述有机胺选自如下所示的结构：

所述R₁基团具有式(I)所示的结构：

式(I)；

其中，n为6-16之间的任意整数。