[发明专利]一种5’-尿苷酸二钠的生产工艺

说明书

本申请涉及核苷酸制备领域，具体公开了一种5’‑尿苷酸二钠的生产工艺。5’‑尿苷酸二钠的生产工艺，包括以下步骤：将5’‑胞苷酸加入水中进行搅拌后，再加入亚硝酸钠，搅拌混匀；控制温度在40℃以下，滴加强酸，进行反应，以HPLC检测，跟踪反应进程；反应结束后加入碱性溶液，调节反应液pH至中性得到混合液；将混合液加水稀释后多次纳滤得到纳滤液；将纳滤液中加入有机溶剂中，进行重复过滤结晶，得到的滤饼用有机溶剂进行淋洗，得到湿品；将湿品加热干燥，得到5’‑尿苷酸二钠。本申请生产工艺采用纳滤手段除杂提纯所得的5’‑尿苷酸二钠具有高收率和高纯度。

技术领域

本申请涉及核苷酸制备领域，更具体地说，它涉及一种5’-尿苷酸二钠的生产工艺。

背景技术

地夸磷索钠是一种P2Y2受体激动剂，其作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，进而改善干眼病症状。5’-尿苷酸二钠为地夸磷索钠生产主要原料之一，其合成方法主要有酶解法和化学合成法两大类。酶解法是利用橘青霉发酵生产出的核酸酶P1，或者从麦芽根中提取的磷酸二酯酶，与核糖核酸进行酶解反应，即得到四种单核苷酸(5’-腺苷酸、5’-鸟苷酸、5’-胞苷酸和5’-尿苷酸)混合物的水溶液。将该混合物用离子交换法分离、调节pH值、精制纯化，即得到5’-尿苷酸二钠产品。但酶解法存在生产周期长，分离与精制工序复杂，投资大，加工成本高，产物容易染菌，储存期短等缺陷，并且生产过程中排放大量的废水，污染水资源。化学合成法是以尿苷为原料，进行磷酸化反应的方法。分为2′-、3′-位羟基保护磷酸化法和2′-、3′-羟基不保护磷酸化法两种。基团保护法是指，尿苷在磷酸化反应前，先用丙酮等将尿苷2′、3′位的羟基保护起来，生成异亚丙基衍生物，然后再进行磷酸化反应。反应完成后再去掉保护基，得到尿苷酸二钠产品。2′-、3′-羟基不保护磷酸化法是指，反应过程不用任何保护剂，尿苷直接与磷酸化试剂反应，生产尿苷酸二钠的方法。

显然，化学合成工艺简单、方便，目前已成为制备尿苷酸二钠的常用的合成方法。但由于化学合成法合成的5′-尿苷酸极性强，导致了提纯困难，耗时，收率低，生产成本很高。

针对上述中的相关技术，发明人认为5’-尿苷酸二钠采用化学合成方法制备过程中存在提纯困难，收率低的问题，限制其使用与发展。

发明内容

为了提高5’-尿苷酸二钠采用化学合成方法制备时的收率和提纯的便捷性，本申请提供一种5’-尿苷酸二钠的生产工艺。

本申请提供的一种5’-尿苷酸二钠的生产工艺，采用如下的技术方案：

一种5’-尿苷酸二钠的生产工艺，包括以下步骤：

S1，将5’-胞苷酸加入水中进行搅拌后，再加入亚硝酸钠，搅拌混匀；控制温度在40℃以下，滴加强酸，进行反应，以HPLC检测，跟踪反应进程；反应结束后加入碱性溶液，调节反应液pH至中性得到混合液；

S2，将所述混合液加水稀释后并进行纳滤，纳滤结束后再进行稀释，继续纳滤，重复操作多次得到纳滤液；

S3，将所述纳滤液中加入有机溶剂中；搅拌后进行第一次过滤，取出一次滤饼，加水溶解后得到滤液，将所述滤液中加入有机溶剂，进行第二次过滤得到二次滤饼，二次滤饼用有机溶剂进行淋洗，得到湿品；

S4，将所述湿品加热干燥，得到5’-尿苷酸二钠。