[发明专利]一种异山梨醇衍生物及基于异山梨醇结构的窝沟封闭剂

说明书

本申请提供一种异山梨醇衍生物及基于异山梨醇结构的窝沟封闭剂，所述基于异山梨醇结构的窝沟封闭剂包括异山梨醇基基质和异山梨醇基稀释剂，其中，所述异山梨醇基基质为异山梨醇‑双{琥珀酸单[2‑[(2‑甲基‑丙烯酰基)氧]乙基]酯}酯或异山梨醇‑双[琥珀酸单(2‑丙烯酰氧代乙酯)]酯中的至少一种；所述异山梨醇基稀释剂为异山梨醇‑双甲基丙烯酸酯或异山梨醇‑双烯丙基碳酸酯中的至少一种。本申请所述窝沟封闭剂选用低黏度的大分子量单体为基质，大大减少低分子量稀释剂添加比例，从而具有更低的双键密度，有利于减少材料固化中的聚合收缩和固化后的微渗漏程度。

技术领域

本申请属于医用口腔生物材料技术领域，具体涉及一种异山梨醇衍生物以及基于异山梨醇结构的窝沟封闭剂。

背景技术

窝沟封闭剂作为预防乳磨牙窝沟龋病的重要方式之一，已有数十年的临床应用历史。目前临床上广泛使用的3M ESPE Clinpro^TM Sealant是以双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯(Bisphenol-A diglycidyl methacrylate,Bis-GMA)为基质、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(Triethylene Glycol Dimethacrylate,TEGDMA)为稀释剂的树脂型窝沟封闭剂，具有良好的流动性和迅速的光交联作用，能够到达细小的裂沟点隙，并在光照固化后形成窝沟与口腔环境之间的屏障从而实现封闭作用。

然而，在发挥高效封闭作用的同时，3M ESPE Clinpro^TM Sealant也存在修复后材料-牙体组织之间微渗漏的缺陷。产生微渗漏的主要原因之一是材料在固化过程中的聚合收缩。由于bis-GMA的黏度很高，因此在窝沟封闭剂制备过程中需要加入大量的TEGDMA以赋予产品充分的流动性，从而增大了材料的双键密度，加剧了封闭过程中的聚合收缩程度，因而产生微渗漏情况。此外，3M ESPE Clinpro^TM Sealant中的bis-GMA分子也为产品带来生物安全性方面的争议：由于固化过程材料不能完全聚合，或修复材料在后期可能在酶的作用下于口腔内降解，bis-GMA单体或含有双酚A结构的降解产物得以释放，有诱发牙髓炎症的风险；而当含双酚A的降解产物伴随唾液吞咽进入人体内后，也存在损害生殖系统的可能性。因此，研究并开发低聚合收缩、生物安全性良好的窝沟封闭剂对于患者，特别是学龄前儿童十分重要。

异山梨醇是美国食品药品监督管理局批准的安全材料结构。作为山梨醇的脱水衍生物，异山梨醇具有独特双并环结构和两个醇羟基，在具备良好的生物安全性的同时表现出优异的机械性能。近年来，人们在异山梨醇基材料或单体分子方面的制备研究进行了一些尝试工作，如Jung-Hwan Lee和Hae-Hyoung Lee课题组在2020年以合成的基于异山梨醇结构的分子ISDB为基质，以TEGDMA为稀释剂制备了窝沟封闭剂，通过细胞实验证明了异山梨醇分子不存在类雌激素效应。

然而该材料在制备过程中加入大量稀释剂(ISDB:TEGDMA＝29.5：69.5(wt％))，这对于减少材料的聚合收缩十分不利(Dent.Mater.2020,36,157)；除此之外，不同结构的基于异山梨醇分子的基质单体或稀释剂得以开发并研究，如异山梨醇-双甲基丙烯酸缩水甘油酯(Eur.Polym.J.2017,92,338)、双甲基丙烯酸-3,3-异山梨醇基双丙酯(Eur.Polym.J.2019,112,629)、异山梨酯-双氨基甲酸酯-甲基丙烯酸酯(J.Appl.Polym.Sci.2017,DOI:10.1002/APP.44591)、异山梨醇-双甲基丙烯酸酯(J.Mech.Behav.Biomed.Mater.2019,100,103371)等，但均停留在理论研究阶段，并未有基于全生物基、低聚合收缩的窝沟封闭剂成型产品的相关工作报道。

此外，目前临床所用窝沟封闭剂主要来自于美国3M公司、日本松风株式会社、澳洲SDI公司等，这些进口材料价格昂贵，增加了患者的治疗成本。因此，开发高性能、具有自主知识产权的窝沟封闭剂对于造福患者、促进国产的原创口腔材料发展具有重大意义。

发明内容