[发明专利]一种新型抗肿瘤转移多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种新型抗肿瘤转移多肽及其应用，属于药物领域。该多肽来源于内源性HSP90AA1蛋白的部分肽段，具体公开了该多肽的基因序列为SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3，以及对应的氨基酸序列为SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6。以及融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9。该多肽可以精准靶向抗肿瘤转移蛋白NM23‑H1，在纳摩尔浓度水平上抑制肿瘤细胞内源性抗肿瘤转移蛋白NM23‑H1的降解，进而抑制肿瘤转移，因此本发明的多肽可以作为抑制肿瘤转移的候选药物，具有良好的临床应用价值。

技术领域

本发明属药物领域，具体涉及一种抗肿瘤转移的多肽。

背景技术

肿瘤的转移和侵袭一般是指肿瘤细胞从原发部位扩散至正常的局部组织，或者转移到附近的淋巴结或器官，在内皮细胞的适宜部位进行驻留，诱导血管生成，最终形成转移灶。与癌症相关的死因中，肿瘤转移是其中极为重要的一种。在肿瘤治疗过程中，肿瘤一旦发生转移，相对应的治疗方案就要进行改变，用药的种类和剂量就要大大增加，而使病人饱受折磨，最终的治疗结果可能也不尽如人意。

细胞内部存在一类转移抑制因子，专门负责调节肿瘤转移进程，在转移灶中的表达量远低于原发肿瘤，被认为是治疗肿瘤转移的潜在靶点。NM23(non-metastaticclone23)基因是1988年由美国国立癌症研究所的Steeg等在小鼠黑色素瘤K-1735的亚细胞克隆株中用消减杂交法分离出来的一种与恶性肿瘤转移有关的基因，它在低转移细胞株中的表达量是高转移株的10倍。NM23-H1是第一个被发现的抑制肿瘤转移的基因，它一直被认为是抑制肿瘤转移的有力靶点。在多种恶性肿瘤中过表达NM23-H1可以降低肿瘤细胞的侵袭能力；而敲除NM23-H1后，明显增加其转移能力。在胃癌、卵巢癌、乳腺癌等众多肿瘤患者中统计NM23-H1的表达水平，发现侵袭性与表达水平呈负相关。NM23-H1具有多种生物活性，如核苷二磷酸激酶(NDPK)活性、组氨酸激酶活性(HPK)和3’-5’核酸外切酶活性，目前大多数研究证明组氨酸蛋白激酶活性、3'-5'核酸外切酶活性和核苷二磷酸激酶(NDPK)活性与转移抑制相关。NM23蛋白的多种功能让它在细胞周期和迁移、凋亡及吞噬、转录调控、DNA修复和维持基因组稳定方面都发挥重要作用。NM23-H1的抗肿瘤转移功能已经得到了证实，而且相关的研究一直在进行当中[YuL,WangX,ZhangW,KhanE,Lin C,Guo C.The multipleregulation ofmetastasis suppressorNM23-H1 in cancer.Life Sci.2021Mar 1；268:118995.]。目前关于NM23-H1相关的药物开发途径主要有两种，基因治疗法和药物提高NM23-H1的表达水平。已报道两种NM23-H1的基因治疗法包括腺病毒(AAV)和非病毒纳米粒子介导的转染。前一种方法利用转染AAV-NM23-H1的卵巢腺癌细胞系构建小鼠原位移植瘤模型；纳米粒子递送法则是将带正电的氧化铁纳米粒子IONP-PL与带负电的DNA组成复合物通过静脉注射被分布到小鼠的大脑、肺、脾脏等多个器官。两种方法都使NM23-H1的表达量显著升高，肿瘤细胞转移明显受抑制，小鼠的生存期大大延长[Li J,Zhou J,Chen G,WangH,Wang S,Xing H,Gao Q,Lu Y,He Y,Ma D.Inhibition ofovarian cancer metastasisby adeno-associated virus-mediated gene transfer ofnM23h1 in an orthotopicimplantation model.Cancer Gene Ther.2006Mar；13(3):266-72.]。