[发明专利]一种GSDMD抑制剂及在制备神经免疫疾病、炎症感染疾病防治药物中的应用

说明书

本发明提供一种GSDMD抑制剂，其特征在于，其化学结构式如式(Ⅰ)所示，分子式为C₂₈H₂₄N₄O₅S，分子量为528.59，所述GSDMD抑制剂通过抑制GSDMD N端聚合以及抑制其与细胞膜结合，从而抑制细胞焦亡，减少免疫细胞的死亡和炎性因子的释放，可用于制备神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物，为预防和治疗自身免疫性疾病和感染性炎症性疾病提供一种新的药物选择。

技术领域：

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种GSDMD抑制剂及其在制备神经免疫疾病、炎症感染疾病防治药物中的应用。

背景技术：

神经免疫疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎、格林巴利等，均由自身免疫功能失调，包括产生或多致病性免疫细胞或促炎型和抑炎型免疫细胞失衡等导致。其目前的治疗主要为疾病修饰治疗，包括应用免疫抑制剂，以及调节促炎型和抑炎型免疫细胞平衡的药物。应用这些药物虽然在一定程度上抑制免疫反应，缓解了疾病进展，但同时抑制了机体本身的免疫反应，或导致患者容易并发一些感染类疾病，包括脓毒血症、肺炎、消化道、尿路感染等。

细胞焦亡是一种促炎的细胞死亡的形式，其主要由gasdermin D(GSDMD)蛋白质形成的胞膜上的孔洞介导。GSDMD形成的孔洞介导促炎型细胞因子IL-1β和IL-18的释放，进一步导致细胞的肿胀和促成细胞溶解，进而导致胞内其他物质的释放。GSDMD通常在caspase-1或-11(人中的caspase-4/5)裂解下被剪切为N端及C端。其中N端聚合构成胞膜上的孔洞。因此，特异性抑制GSDMD的N端聚合或抑制其剪切均可抑制焦亡的发生及后续炎症因子的释放。

目前已证实GSDMD在神经免疫疾病例如多发性硬化的发生发展中起到关键作用。GSDMD敲除小鼠上诱导多发性硬化的自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型可以显著减少疾病的发病率和减轻疾病程度。我们和其他人的研究均表明，抑制GSDMD靶点可以减少IL-1β等细胞因子的分泌。而在多发性硬化的发病机制中，减少炎性细胞因子的分泌可以抑制致病型T细胞的形成，从而在根本上对疾病的发生发展起到抑制作用。

同时，研究表明在脓毒血症小鼠模型上敲除或抑制GSDMD可以显著减轻疾病的病情程度和减少LPS引起的免疫细胞死亡。从这些角度，我们可以看出，针对GSDMD靶点进行干预，既可以起到抑制多发性硬化疾病进展，同时可以防治多发性硬化患者并发的严重感染发生。

基于以上背景下，我们通过人工智能模拟筛选及在细胞模型上筛选，发现了C202-2729化合物，并通过实验证明其有显著抑制GSDMD及其通路活性的作用。

发明内容：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种针对GSDMD靶点，抑制GSDMD的N端聚合及抑制其结合细胞膜的特异性抑制剂，所述GSDMD抑制剂可抑制GSDMD靶点，从而解决神经免疫疾病及炎症感染疾病的防治问题。

本发明采用以下技术方案：

(一)一种GSDMD抑制剂：C202-2729，其特征在于，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：

分子式为C₂₈H₂₄N₄O₅S，分子量为528.59。

进一步的，所述GSDMD抑制剂通过抑制GSDMD N端聚合以及抑制其与细胞膜结合，从而抑制细胞焦亡，减少免疫细胞的死亡和炎性因子的释放。

(二)本发明还提供以上所述的GSDMD抑制剂在制备神经免疫疾病及炎症感染疾病防治药物中的应用。

进一步的，所述神经免疫疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎以及格林-巴利综合征。

进一步的，所述炎症感染疾病包括脓毒血症和感染性脑炎。