[发明专利]连续合成高哌嗪的方法

说明书

本发明公开了一种通过催化一步合成高哌嗪的方法，所述方法如下进行：将N‑(β‑羟基)‑1,3‑丙二胺溶液与氢气或者氢气与氨气的混合气混合通入装填有催化剂的连续式反应器进行反应，收集反应产物，分离得到高哌嗪产物。与现有技术相比，本发明使用N‑(β‑羟基)‑1,3‑丙二胺作为原料，采用非均相贵催化剂，工艺简单，安全可靠，催化剂寿命长，工艺稳定，适合工业连续化生产；与现有报道的Cu基催化剂对比，具有明显的效果和使用寿命优势。本发明所用催化剂原料易得，制备简便，活性稳定，寿命长，催化效果好。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种能够连续合成高哌嗪的方法。

背景技术

高哌嗪(Homopiperazine)又名1,4-二氮环庚烷或1,4-二胺基环辛烷，是一种氮杂七元环化合物。高哌嗪是一种重要的有机合成中间体，其所含双氮原子能够与许多有机化合物反应，在化学药物的结构修饰与改造中有着极其广泛的应用，是化工领域和医药领域承上启下的重要产品。高哌嗪及其衍生物不仅广泛应用于抗氧化剂、发泡剂、乳化剂、表面活性剂等精细化工领域，在医药、农药领域也发挥着不可或缺的重要作用。高哌嗪可以合成盐酸法舒地尔、高哌嗪盐酸盐、赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物。以高派嗪为原料进行修饰得到的喹啉及异喹啉衍生物、喹诺酮衍生物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物等药物，和用于合成哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物、水溶性唑类等的药物，对治疗心血管疾病、炎症、过敏和中枢神经系统病症均表现出良好的效果。对药物活性与结构的相关性研究表明，高哌嗪基团的存在使相关药物的活性显著提高，因此对高哌嗪系列化合物的研究愈来愈受到重视。高哌嗪市场需求日益增大，展现出可观的应用前景。

高哌嗪可以用乙二胺、N-(2-氰乙基)乙二胺、丙二胺、N-(2-氨乙基)-1,3-丙二胺、N-(β-羟基)-1,3-丙二胺等胺类化合物来合成，合成路线与方法目前主要有以下几种：

(一)以乙二胺为原料：1954年，S.M.Mcelvain等人以乙二胺为起始原料，使用苯磺酰氯对氨基进行保护，再与1,3-二溴丙烷关环，然后用浓硫酸或氢溴酸脱保护基，最后经碱化得到高哌嗪(J.Am.Chem.Soc.,1954,76,1126-1137)。

该方法是目前国内最主流的高哌嗪生产方法，但缺点明显：第一，所使用的保护试剂苯磺酰氯无法回收利用，每生产一吨高哌嗪产品至少会产生两吨固体废弃物；第二，脱保护基时必须使用高腐蚀性、高污染的浓硫酸或氢氟酸，对设备腐蚀性大，对操作人员的身体健康也有较大危害。该工艺三废多、生产危险系数高、不适应现代工业化生产的需求。2006年，王道林等人对上述方法进行了改进，使用毒性较低的对甲苯磺酰氯作为氨基保护试剂，经过磺酰化、环化、脱磺化3步反应合成高哌嗪，总收率达到了78％(化学试剂，2006,28(5)：311-312)。合成路线如下：

但该方法仍存在与前一种相同的缺点，不仅三废多，而且脱保护基时反应温度还要更高，危险性更大。中国专利CN10669974A公开了如下一种方法，使用三氟乙酸乙酯作为氨基保护试剂，在有机溶剂作用下，先与乙二胺反应生成二三氟乙酸乙酰基乙二胺；然后与1,3-二取代丙烷化合物反应，在溶剂、催化剂的作用下，得到二三氟乙酰基高哌嗪；再与氯化氢乙醇饱和溶液反应得到高哌嗪二盐酸盐，并回收三氟乙酸乙酯；最后在溶剂、催化剂的作用下，经碱化反应制得高哌嗪，收率可以达到83.05％。合成路线如下：

该方法解决了保护试剂无法回收再生的问题，避免了高腐蚀性的浓硫酸和氢氟酸，环保性和安全性得以提高，但是操作复杂，反应时间较长，对回收要求高，只能小批量间断性生产，不能完全满足工业化生产需求。

(二)以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料：1961年，Poppludoef等人以N-(2-氰乙基)乙二胺为原料，葛德勒G-49A为催化剂，加氢环合得到高哌嗪，但收率仅为32.4％(J.Org.Chem.,1961,26(1):131-134)。合成路线如下：