[发明专利]一种瑞普替尼的合成方法

权利要求书

1.一种合成瑞普替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)化合物1与化合物A在碱的作用下发生取代反应生成化合物2；

(2)化合物2在加氢催化剂的作用下与氢气发生反应生成化合物3；所述加氢催化剂为10％Pd/C；

(3)化合物3在碱作用下与苯胺、三光气反应得到化合物4；

(4)化合物4在碱作用下与碘乙烷发生取代反应得到化合物5；

(5)化合物5与甲氨反应得到瑞普替尼；

反应式如下：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为无机碱和/或有机碱；

和/或步骤(3)所述的碱为有机碱；

和/或步骤(4)所述的碱为无机碱和/或有机碱。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；

和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；

和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为碳酸钾；

和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺；

和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾。

5.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；

和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的15％～20％；

和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(1～3)：(2～5)；

和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1：(1～3)：(2～5)；

和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1：(1～3)。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为：1:1.2:2；

和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的16％～17％；

和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为：1:1.2:1.2:2；

和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为：1:1.1:2.5；

和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为：1:1.5。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在溶剂a中进行；步骤(2)所述反应在溶剂b中进行；步骤(3)所述反应在溶剂c中进行；步骤(4)所述反应在溶剂d中进行；步骤(5)所述溶剂在溶剂e中进行；

溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、醋酸酐或冰乙酸；

溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或异丙醚；

溶剂c为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；

溶剂d为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈；

溶剂e为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在四氢呋喃中进行；步骤(2)所述反应在乙醇中进行；步骤(3)所述反应在二氯甲烷中进行；步骤(4)所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行；步骤(5)所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。