[发明专利]与RELT信号通路有关的抑制剂/激活剂及其应用

说明书

本发明公开了一种与RELT信号通路有关的抑制剂/激活剂及其应用，属于免疫治疗技术领域。所述抑制剂/激活剂为影响RELT功能和/或RELT表达的物质，其中，所述抑制剂通过阻断RELT相关信号通路来降低Teff活性及增强Treg功能，且所述激活剂通过激活RELT相关信号通路来促进Teff活性及减弱Treg功能。本发明为靶向预防和/或治疗自身免疫性疾病，或免疫激活、及治疗其它肿瘤相关性疾病奠定了基础。

技术领域

本发明涉及与RELT信号通路有关的抑制剂/激活剂，属于免疫治疗技术领域，具体地涉及一种与RELT信号通路有关的抑制剂/激活剂及其应用。

背景技术

从细胞功能的角度划分，CD4⁺T细胞可以分为两大类，即效应性T细胞：Effector Tcells，简称Teff：在接受抗原刺激后，能够增殖、分化并释放细胞因子，如白细胞介素，干扰素等，通过增强各种细胞的相互作用发挥免疫效应，抵御或清除外源性及内源性致病因素(如PMID:24009159记载)；以及调节性T细胞：Regulatory T cells，简称Treg：一类具有显著免疫抑制作用的T细胞亚群，通过接触或非接触的方式限制其他免疫细胞的效应功能，避免免疫系统的过度活化(如PMID:30714682上记载)。Teff/Treg的平衡是保证适度免疫应答、维持免疫稳态的关键所在。作为主要的抗原提呈细胞，树突状细胞：Dendritic cells，简称DC，被认为是调控CD4⁺Th细胞应答的核心角色(如PMID:32433540记载)。DC除了提供TCR配体pMHC复合体和共刺激分子之外，还通过多种信号调控CD4⁺T细胞的极化状态，直接影响Teff/Treg亚群比例，在Teff/Treg免疫稳态调控中发挥重要作用。

RELT：Receptor Expressed on Lymphoid Tissues隶属于TNF受体超家族：TNFReceptor Superfamily，简称TNFRSF，又被称作TNFRSF19L，主要表达于免疫细胞。同TNF受体超家族其他成员一样，RELT以膜结合态和游离态两种形式存在，从膜结合态向游离态的转变以胞外段脱落的方式实现。RELT胞外近膜部分第137位氨基酸可被剪切释放，成为可溶性的sRELT，这一过程由基质金属蛋白酶和解整联素家族成员ADAM17，ADAM9，ADAM10，ADAM19，MMP7，Elastase，Proteinase3等介导完成(如PMID:30354964，PMID:23557269，PMID:27192566上记载)。研究发现肿瘤患者血清游离可溶性RELT(Soluble RELT,sRELT)显著增加，提示RELT可能是肿瘤的潜在早期诊断标志物(如PMID:30873760上记载)。然而，RELT膜结合形式及游离形式的免疫调控机制仍不十分清楚，其介导免疫细胞对话、调控免疫系统稳态与在免疫相关疾病中发挥的具体作用尚待解析。

1型糖尿病是由于机体免疫系统紊乱攻击自身胰岛β细胞，导致β细胞大量死亡，产生以胰岛素绝对缺乏为特征的一种自身免疫代谢性疾病(如PMID:29916386记载)。大量研究表明，Treg和Teff稳态失衡是1型糖尿病发生发展的关键特征(如PMID:28770318记载)。在T1D病理进程中，Teff细胞是损伤β细胞，诱发自身免疫反应的主要细胞群体。Teff既可以直接分泌炎性细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和其他可溶性介质如一氧化氮诱导β细胞死亡，亦可激活CD8⁺T细胞释放颗粒酶、穿孔素或经FAS介导的细胞溶解作用杀伤β细胞(PMID:24054837)。正常情况下，Treg能够通过抑制Teff的增殖、分化及细胞因子分泌维持免疫稳态(如PMID:29155454记载)；在T1D患者中，Teff/Treg功能失衡，其Teff过度活化、Treg细胞比例下降且Treg细胞往往表现出一定程度功能异常，进而加剧疾病进展。