[发明专利]一种克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法

权利要求书

1.一种克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)取100mL三口烧瓶，经过三次真空-氩气循环后，在氩气保护下，添加1,1,1-三羟甲基丙烷至干燥的三口烧瓶中，然后将三口烧瓶浸入75℃油浴中，磁力搅拌使1,1,1-三羟甲基丙烷溶解；抽取甲醇钾注入三口烧瓶内，在氩气保护下反应30min；将反应体系抽真空4h，然后在氩气保护下，向三口烧瓶中缓慢滴加缩水甘油和辛基/癸基缩水甘油醚的混合液，于105℃下反应过夜；再滴加3滴KH-油混合液到上述反应体系中，搅拌反应1h后，以0.3mL/h的速度滴加缩水甘油，继续反应过夜；

反应结束后，停止搅拌和加热，将反应产物缓慢冷却至室温；加入甲醇溶解产物，然后用乙醚沉淀两次，之后分别收集上层悬浮液和沉淀，并将悬浮液离心得到沉淀物；将所有沉淀物重新溶于水中，然后将溶液pH调节至中性，用透析膜在水中透析三天后，冷冻干燥得到C_8/10@HPG；

(2)将步骤(1)所制备的C_8/10@HPG充分溶解于二甲基甲酰胺溶液中，转移至氩气-真空换气的舒伦克反应瓶中，然后依次加入试剂A、N,N’-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶，在室温下磁力搅拌反应48h；反应结束后，向体系中加入DMF，过滤除去沉淀，旋转蒸发除去反应溶剂；将所得浓缩物倒入乙醚溶液中析出聚合物，离心后移除上层溶剂，再加入少量DMF溶解聚合物，重复上述操作，最后冷冻干燥，得到C_8/10@HPG-N₃；所述的试剂A为5-叠氮基戊酸和4-叠氮水杨酸中的一种；

(3)用甲醇/水的混合溶剂将步骤(2)所制备的C_8/10@HPG-N₃充分溶解，然后转移至氩气-真空换气的舒伦克瓶中，并依次加入丙-2-炔基-甲基胆碱磷酸、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠盐，充入氩气后密封，在40℃油浴中反应24h；反应产物用水透析三天后，冷冻干燥，得到最终产物C_8/10@HPG@CP。

2.如权利要求1所述的克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤(1)中1,1,1-三羟甲基丙烷的用量为120mg，甲醇钾的用量为200μL；缩水甘油和辛基/癸基缩水甘油醚的混合液是由1.0～4.0mL的缩水甘油和1.0～6.0mL的辛基/癸基缩水甘油醚混合形成，该混合液的滴加速度为0.6mL/h。

3.如权利要求2所述的克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤(1)中以0.3mL/h的速度滴加缩水甘油的量为1.8～3.6mL；用于溶解产物的甲醇的用量为50～100mL，乙醚的体积用量为甲醇体积用量的2～3倍。

4.如权利要求1所述的克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤(2)中C_8/10@HPG的用量为12mmol，二甲基甲酰胺溶液的用量为5mL。

5.如权利要求4所述的克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤(2)中5-叠氮基戊酸、N,N’-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的用量分别为2.5～5.0mmol、4.5mmol、4.2mmol。

6.如权利要求4所述的克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤(2)中4-叠氮水杨酸、N,N’-二异丙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的用量分别为3.0～5.0mmol、4.5mmol、4.2mmol。

7.如权利要求1所述的克服肿瘤多药耐药性的通用药物递送纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤(3)中C_8/10@HPG-N₃的用量为400mg，甲醇/水的混合溶剂的用量为5mL，该甲醇/水的混合溶剂中甲醇与水的体积比为8:1。