[发明专利]一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法

说明书

本发明提供了一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，包括步骤：于溶剂A中，在金催化体系催化下，炔烯酮类化合物Ⅰ和邻亚甲基苯醌类化合物Ⅱ经不对称[3+4]环加成反应，得到手性四氢苯并氧杂卓类化合物Ⅲ；所述金催化体系由金催化剂、手性配体和银盐组成，所述手性配体具有式Ⅳ所示结构。本发明通过金催化的不对称环加成反应构建四氢苯并氧杂卓类化合物，具有操作方便，简洁，收率高，反应原料价廉易得，催化剂成本低，底物适用范围广泛，非对映选择性好，对性选择性高等优点。

技术领域

本发明涉及一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

手性四氢苯并氧杂卓结构广泛存在于活性天然产物和药物分子中，例如具有抗结核作用的Callophycoic acid C，抗利尿作用的Tolvaptan，以及在临床上被广泛应用的抗抑郁药物Doxepin。然而，这类化合物仅仅通过自然界的分离或生物合成很难获得，而且具有含量少成本高等缺点。因此，通过全合成方法获得这类天然产物是一种非常有前景的方法。近几十年，由过渡金属催化的偶极离子环加成可以一步反应生成多个碳-碳或碳-杂原子键，具有高原子经济性和高步骤经济性的优点，已成为构建各种环状化合物的通用方法。并且通过手性配体与金属的结合，可以一步反应完成多个手性中心的控制，完成天然产物核心骨架的不对称高效构建。

自从张俊良课题组首次报道2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones(2-(1-炔基)-2-烯基-1-酮)以来，该1,3偶极子前体已经广泛应用于金催化的[3+2]、[3+3]环加成反应(Qian,D.Y.；Zhang,J.L.Acc.Chem.Res.2020,53,2358–2371.)。然而，关于金催化不对称[3+4]环加成反应合成手性七元环化合物的报道却很少。2019年，张俊良课题组首次报道了2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones与糠醛类化合物的不对称[3+4]环加成反应，以高产率和立体选择性(产率98％，97％ee)合成了手性氧杂桥联苯并环庚烷。2020年，刘瑞雄课题组开发了2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones和anthranils的不对称[3+4]环加成反应，以良好的收率和优异的立体选择性(产率85％，99％ee)合成了呋喃稠合的环氧苯并氮杂烷烃类化合物(Kardile,R.D.；Chao,T.H.；Cheng,M.J.；Liu,R.S.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,10396-10400.)。之后，刘瑞雄课题组报道了2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones与环戊二烯的不对称[3+4]环加成反应,以高收率和高立体选择性(产率87％，99％ee)合成了桥联环庚烷类化合物(Tanpure,S.D.；Kuo,C.T.；Chen,M.J.；Liu,R.S.ACS Catal.2022,12,536-543.)。值得注意的是，2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones参与的金催化的不对称[3+4]环加成反应，仅有3篇报道。因此，设计、开发新型[3+4]环加成反应用于手性七元环化合物的合成具有重要的现实意义。

邻亚甲基苯醌(o-QMs)具有独特的共轭结构和强烈的芳构化驱动力，是一类非常活泼和重要的中间体，在天然产物骨架的构建和药物分子的合成过程中被广泛应用。因此，使用炔烯酮类化合物2-(1-alkynyl)-2-alken-1-ones(2-(1-炔基)-2-烯基-1-酮)与邻亚甲基苯醌(o-QMs)完成金催化的不对称[3+4]环加成反应，实现呋喃稠合的环庚醚类化合物的不对称高效构建，从而制备手性四氢苯并氧杂卓类化合物，具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过金催化的不对称环加成反应合成手性四氢苯并氧杂卓类化合物的方法。本发明以结构简单的金催化剂和简单容易合成的手性配体作为催化体系，实现手性四氢苯并氧杂卓类化合物的高效不对称合成。

术语说明：

室温：具有本领域公知含义，指25±5℃。