[发明专利]用于三模态成像引导的化疗-光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物

说明书

本发明涉及用于三模态成像引导的化疗‑光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物，开发了一个基于Pt(IV)前药和近红外(NIR)光敏剂的创新性治疗纳米平台。将Pt(IV)前药与花菁染料(HOCyOH,Cy)共聚并结合到PCPP的主链中，得到的PCPP NPs的Cy载药量和Pt载药量分别为27.61％和9.37％。PCPP NPs能够进行还原触发多聚前体药物的主干裂解和生物活性Pt(II)释放；在808nm激光照射下激活Cy，产生用于光疗的局部高热和活性氧(ROS)。此外，PCPP NPs骨架中Cy和Pt重金属含量极高，可通过近红外荧光(NIRF)成像、光热成像和Pt基CT成像在体内外直接跟踪纳米药物。在三模态成像的指导下，将PCPP NPs静脉注射到H22荷瘤小鼠后，表现出良好的肿瘤积累和抗肿瘤效果。双药骨架的多前药纳米平台在生物成像和联合化疗中显示出巨大的潜力。

技术领域

本发明属于多功能纳米材料领域，主要涉及用于三模态成像引导的化疗-光疗的多功能铂 (IV)和花菁染料基高聚物。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

化疗、放疗和手术切除是临床癌症治疗的主要和传统方式。近年来，光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)、基因治疗、免疫治疗和化学动力疗法作为补充疗法已经出现。然而，由于癌症的复杂性、多样性、转移和复发，目前基于单模治疗的治疗结果通常远远不能令人满意。因此，本发明认为几种治疗方式的联合是一种潜在的方法，并已被广泛研究。

在各种联合治疗技术中，化学-光化学联合治疗因其具有时空控制药物释放、低药物剂量、低耐药性、提高治疗效果等独特优势，已成为一种有前景的可行的恶性肿瘤治疗策略。多功能纳米载体已经被开发出来，可以将各种各样的药物集成到一个单一的纳米平台中。特别地，聚合物纳米颗粒由于其优异的生物相容性、生物降解性和高度可调的结构而成为最常用的方式之一。通常，抗癌药物、光热剂/光敏剂通过自组装被纳入到聚合物纳米颗粒中。然而，将具有不同特性的药物通过物理共封装到一个聚合物纳米颗粒中存在着一些挑战，如负载能力低、提前释放以及批次之间的药效动力学和药代动力学变化。作为一种替代方法，将功能分子共价偶联到聚合物链的端基或侧基上已经表现出了很好的潜力。值得注意的是，这些配方中功能分子的含量通常很低，治疗时需要高剂量。因此，开发更有效的聚合物纳米载体用于多模态治疗应用仍有广阔的探索空间。

聚合前药是一种与前药分子结合在聚合物骨架上的缀合物，最近被开发用于更有效和更安全的癌症治疗。聚前体药物具有载药量高、稳定性好、无突发性释放现象、低全身毒性等显著优势。紫杉醇、阿霉素、SN-38等多前药已进入临床试验阶段。通常具有一个或多个修饰官能团的药物可以通过各种聚合策略进行聚合，如RAFT、ATRP、一般自由基聚合、开环聚合、缩聚聚合等。Shen等报道通过缩聚反应得到了一系列含姜黄素的多前体药物，具有较高的姜黄素含量，其载药效率接近100％。Chilkoti等人将通过将氯丁酸和喜树碱(CPT)偶联到一个环状碳酸根小分子上构建了两个前药单体，然后这两个单体通过使用mPEG大引发剂活化开环聚合合成。Liu的团队以阿霉素和多恶唑烷为重复单元，通过生物可延性或酸不稳定性连接，制备了几种多前药。多前药物的合成是令人兴奋的。然而，前药物复杂的多步预修饰和潜在的金属催化剂残留抑制了临床转化。

已知七甲基菁染料在近红外光照射下，能同时产生局部热和ROS用于PTT和PDT。此外，七甲基菁染料在近红外波段发出强光声(PA)和荧光信号，可用于体内肿瘤的诊断和治疗。

发明内容

针对上述所存在的问题，本发明提出了一种用于三模态成像引导的化疗-光疗的多功能铂 (IV)和花菁染料基高聚物的制备方法。

为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一个方面，提供了一种用于三模态成像引导的化疗-光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物的制备方法，包括：