[发明专利]基于结构片段的药物筛选方法、四环二萜类化合物及应用

说明书

本发明公开了一种基于结构片段的药物筛选方法、四环二萜类化合物及应用。所述方法包括：(1)将先导分子结构进行碎片化分解为结构片段，筛选出母核结构、多环结构；(2)以母核、多环结构片段作为筛选条件，搜索化合物的集合作为备选原料分子集合；(3)挑选一个或多个原料分子，与先导分子进行比较，将原料分子进行官能团修饰获得设计分子，使得设计分子与先导分子的结构相似性高于原料分子和先导分子的结构相似性。本发明提供的基于结构片段的药物筛选方法，无需受体蛋白结晶图，能提高药物分子开发的效率，降低药物分子筛选的成本。以冬凌草甲素(Oridonin,Ori)为先导分子，设计的药物分子，具有明显的抗炎、抗代谢综合症活性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地，涉及一种基于结构片段的药物筛选方法、四环二萜类化合物及应用。

背景技术

药物研发领域一直都是立足于人类健康大事业的重点领域，自二十世纪九十年代组合化学兴起以来，各国药物研究人员随即花费大量人力物力致力于基于组合化学的药物研发，但是近年来的产出却没有预想中那么高。天然产物及其衍生物一直是药物研发领域工作者重点关注的对象，通过1981-2014年这35年FDA批准的新药的数据分析可以发现，有近63％的新药源自于天然产物或基于天然产物开发而来，该数据直接体现了天然产物药物在药物发现领域中的重要性。虽然组合化学已经体现了其良好的应用前景，但是天然产物在新药研发事业中仍然具有不可忽视的作用和无法替代的地位。因此，通过与天然产物药物结合的方式，将组合化学应用到新药研发中具有巨大的应用前景。

在天然药物的研发中，传统的筛选方法是采用高通量筛选(High throughputscreening,HTS)。高通量筛选是基于庞大的天然化合物库和药物作用靶点之间的相互结合的体外模拟，再以模拟的结果对化合物进行验证的方法。传统的高通量筛选方法存在很多弊端，比如筛选得到的结果质量差，采用HTS往往能够得到许多目标化合物，而在这些化合物里面绝大多数都是无效化合物；筛选的过程复杂费时，HTS的过程往往伴随着多个过程，而每个过程都需要对得到的大量靶标化合物进行一一验证，对检验方法要求极高，且耗时费钱；筛选的理论也不完全理性，仅仅是通过模拟软件对化合物与靶标蛋白进行模拟结合来筛选庞大的化合物库，会出现大量的假阳性结果。

基于结构片段的药物发现(Fragment-based drug discovery,FBDD)作为HTS的替代方法出现在上世纪90年代，并且在出现之后迅速地成为了天然产物药物研发中强有力的筛选方法。FBDD主要由两个模块组成：检测板块和化合物库板块。FBDD的核心在于化合物药物的碎片化，通过对药物合理的碎片化，甚至将药物分解成离散的官能团，然后通过配体结合的计算分析方法筛选不同的药效结构的高亲和力元件。通过对高亲和力元件的结合位点进行适当优化，然后并入单个实体分子以产生具有高亲和力的化合物。

FBDD的方法比HTS的方法更有效，更容易得到具有生物活性的小分子药，这在前人的研究中早已得到了体现。FBDD的方法除了能克服HTS的弊端外，还有许多其他的优点。FBDD的操作对象是结构片段库，相比于复杂的化合物结构，分子片段更简单，结构碎片库远小于化合物库；另外，通过对分子碎片库的筛选再重组也可以产生更多的化学多样性。此外，对具有高亲和力的药效结构片段的筛选可以增加药物筛选的命中率，有研究表明，FBDD要比HTS的命中率高10-1000倍。

然而基于结构片段的药物发现，通常需要受体蛋白的晶体结构图，然而受体蛋白的确定和纯化代价较大、效率较低，影响了基于结构片段的药物发现的应用。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种基于结构片段的药物筛选方法、四环二萜类化合物及应用，其目的在于通过对结构片段的观察，选择决定天然产物分子生物活性密切相关的母核结构和多环结构作为标志性结构片段，无需确知受体蛋白的晶体结构，进行化合物结构筛选，由此解决现有的基于结构片段的药物发现方法需要受体蛋白的晶体结构图来确定标志性结构片段，成本高、代价大且效率低的技术问题。