[发明专利]一种新型姜黄素衍生物的制备方法及其抗肝癌的应用

说明书

本发明提供了一种姜黄素衍生物的制备方法和其抗肝癌的应用，属于药物化学技术领域，本发明提供的姜黄素衍生物对肝癌细胞株HepG2具有抑制作用，通过诱导细胞凋亡而杀死癌细胞，本发明提供的姜黄素衍生物5e，生物利用率高，可将其用于制备抗肝癌的药物。本发明提供的姜黄素衍生物的制备方法制备得到的姜黄素衍生物纯度可达99％以上。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐或载体，以及该类化合物用于治疗肝癌的应用。

背景技术

世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的最新《世界癌症报告》显示全球癌症新发病例达到1929万，癌症死亡996万人，其中肝癌死亡人数位居全球第三。肝癌是导致癌症相关死亡的三大原因之一，国内外研究人员开展了部分新型抗肝癌药物的研发工作，特别是从传统的中草药中寻找新型抗肝癌活性分子，这是抗肝癌新药研究领域的重要思路之一。这不仅能有效地挖掘出一大批有效的中药活性成分，也能够为“老药新用”概念提供理论基础。此外，基于中医药的重要研究成果开发新机制、新靶点、新结构的抗肝癌药物对我国中医药领域的进一步发展具有重要意义。

姜黄素是姜黄的主要活性成分之一，是一种含二苯基烯和二酮结构单元的黄色多酚类提取物。姜黄素一直被广泛用于色素、食品添加剂及调味品。研究显示，姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理作用。近年来，姜黄素的抗肿瘤效果日益引起人们的重视，它对多种肿瘤细胞的产生、增殖和转移均有抑制作用，如肝癌、肺癌等。同时临床I和Ⅱ期试验已经证明姜黄素具有很好的安全性，美国国立肿瘤研究所已将其列为第三代癌化学预防药。

但是在临床实际应用中，姜黄素还存在一定的缺陷，如体内溶解度低、稳定性差、代谢过快、半衰期较短、生物利用度低、需要多次长时间口服等，从而限制了其在医药学方面的作用。因此，在保持姜黄素原有药效的基础上合成新型姜黄素类衍生物，从而提高生物利用度就成了研究的热点。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一类姜黄素衍生物的制备方法及其抗肝癌的应用，本发明提供的姜黄素衍生物的抗肝癌活性强和生物利用度高。

本发明提供了一种具有如下通式所示结构的姜黄素衍生物：

所述R为F或Cl或CF₃或NO₂或CH₃，取代位置为邻位或间位或对位。

本发明提供了上述具有通式所示结构的姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1、将化合物1和丙酮(2)溶解于无水乙醇，慢慢滴加氢氧化钠溶液，直至反应液颜色由白色变成淡黄色，发生醛酮缩合反应24h，后处理得到中间体化合物3。

2、先将不同的肉桂酸与氯化亚砜反应得到肉桂酰氯，然后在0度下慢慢滴加到含有中间体化合物3和三乙胺的氯仿溶液中，进行亲核取代反应12h，后处理得到七种姜黄素衍生物(com 5a-5g)，其中抗肝癌活性最强的姜黄素衍生物为5e，具体结构如下：

本发明所获得的姜黄素类衍生物5e，具有非常优秀的抗癌作用，与姜黄素相比，本发明的IC₅₀的浓度更低。

研究表明导致姜黄素生物利用度低的原因主要有以下两个方面：一方面β-二酮结构是导致姜黄素不稳定、代谢过快和生物利用度低的主要原因之一。通过对姜黄素的β-二酮结构进行了一系列的改造，以改善溶解性和稳定性进而提高其口服生物利用度。另一方面，由于姜黄素结构的二个酚羟基的存在，姜黄素口服后容易被代谢为姜黄素葡萄醣苷酸和姜黄素硫酸盐，并可转移到肠道以外的部位，并且该代谢物容易被清除，导致姜黄素的半衰期非常短，从而加速代谢和降低生物利用度。所以可以通过对裸露羟基的修饰进而改善口服生物利用度。