[发明专利]白屈菜碱在制备FLT3-ITD突变的急性髓系白血病治疗药物中的应用

说明书

本发明涉及药物新用途领域，具体是小分子化合物白屈菜碱(Chelidonine)在制备FLT3‑ITD突变的急性髓系白血病(AML)治疗药物中的应用。本发明中，白屈菜碱在体外抑制FLT3‑ITD突变的MV4；11细胞增殖，诱导凋亡，可靶向作用于FLT3‑ITD突变的AML。体内实验中可以降低骨髓hCD45+细胞比例，减少骨髓及脾脏的浸润，增加肝脾凋亡蛋白Caspase3的表达，延长NSG小鼠的存活时间，具有体内抗肿瘤效应，可作为FLT3‑ITD突变的AML药物干预的一种新手段，给FLT3‑ITD突变的AML治疗带来新的希望。

技术领域

本发明涉及药物新用途技术领域，具体地说，是小分子化合物白屈菜碱(Chelidonine)在制备FLT3-ITD突变的急性髓系白血病治疗药物中的应用。

背景技术

急性白血病是严重威胁人类健康的血液恶性肿瘤之一，其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人白血病最常见的类型，约占70％。然而，60岁以下的AML患者长期生存率仅35％-40％，60岁以上AML患者长期生存率降至5-15％。对于无法耐受强化化疗的老年AML患者，其中位生存时间仅5-10个月。

AML患者中FLT3突变主要有内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)突变及酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain，TKD)点突变两种。FLT3-ITD突变是AML患者最常见的肿瘤驱动突变，发生率约25％，该突变预示AML患者生存时间更短，复发风险更高，且不良预后无法通过造血干细胞移植克服。因此，NCCN及ELN指南将FLT3-ITD突变阳性，尤其是高FLT3-ITD突变负荷的AML患者归类为高危AML。该突变的高发生率及不良预后提示其有望作为AML治疗的重要潜在靶点。第一代针对FLT3突变的酪氨酸激酶抑制剂包括Sorafenib和Midostaurin，因特异性不高、药代动力学受限及不良反应明显等问题，其临床疗效不尽如人意。特异性更强、耐受性更佳的第二代FLT3抑制剂Quizartinib及Gilteritinib，在复发难治性FLT3-ITD突变的AML患者早期治疗阶段显示了良好的应答反应，但药物作用持续的时间较短，很多患者治疗数周或数月后出现耐药，疾病再次复发。因此，积极探索更高效的靶向药物，克服耐药，是临床面临的现实问题。

白屈菜碱(Chelidonine)是从植物白屈菜中提取的异喹啉生物碱，广泛分布在亚洲和欧洲。Chelidonine,其分子式：C₂₀H₁₉NO₅，分子量为353.37，结构式如式I所示：

在黑色素瘤、头颈部肿瘤、消化道肿瘤和乳腺癌等实体肿瘤中，Chelidonine具有抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制细胞迁移和侵袭的作用。有研究发现，Chelidonine通过竞争性抑制STK19，导致RAS下游通路RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT受到抑制，从而抑制NARS突变的肝癌和肺癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡(Qian L,Chen K,Wang C,Chen Z,Meng Z,WangP.Targeting NRAS-Mutant Cancers with the Selective STK19 Kinase InhibitorChelidonine.Clin Cancer Res.2020Jul 1；26(13):3408-3419.)。体内实验也证实，Chelidonine可以抑制肿瘤的生长，而且毒性很小。但是，目前尚无研究Chelidonine在FLT3-ITD突变的AML中的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供小分子化合物白屈菜碱(Chelidonine)的新用途，特别是治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)的用途，为改善FLT3-ITD突变的AML患者预后提供一种新途径。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：