[发明专利]一种组织蛋白酶K抑制剂与其制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种组织蛋白酶K抑制剂，结构如式Ⅰ所示，以(1R,2R)‑环己烷‑1,2‑二甲酰胺为基本母核，作为亲电子基团的酮基为关键基团，对组织蛋白酶K发挥良好的抑制作用。本发明还提供了其制备方法和应用。本发明提供的组织蛋白酶K抑制剂具有较高的抑制作用和选择性，有望制备用于包括甲状腺疾病、心血管疾病、骨疾病和牙龈病在内的疾病治疗。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抑制组织蛋白酶K激酶活性的新化合物、它们的制备方法及制备用于与组织蛋白酶K活性相关或以组织蛋白酶K活性为特征的疾病中的用途，如骨质疏松。

技术背景

骨质疏松症简称骨质疏松，是一种全身骨量减少、骨密度降低，进而导致患者骨折风险增加的代谢障碍性疾病。随着人口老龄化的加剧，该疾病涉及的健康问题日益严重，骨质疏松患者的骨折几率大大增加，为社会和家庭带来了沉重的负担，严重影响了人们的生活。骨质疏松的发病机制是破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成失衡所导致，目前市场上常用的骨质疏松治疗药物有骨吸收抑制剂如双磷酸盐，和骨形成促进剂，但这两种药都存在一定的缺陷。长期使用骨吸收抑制剂会使骨细胞的分化增殖受到影响，进一步导致“低骨转换状态”的发生；骨形成促进剂则会增加患者患骨肉瘤的概率。

由于目前市场上存在的药物均存在一定缺陷，因此研究能够在发挥骨质疏松治疗作用的同时，不会影响成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化，避免低骨转换状态的发生的新型骨质疏松治疗药物，是目前的研究方向。

组织蛋白酶K(Cathepsin K，Cat K)属于木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，在破骨细胞中大量存在，目前成为骨质疏松治疗的新靶点。人体的骨基质由25％的水、25％的有机基质和50％的矿物基质组成，其中有机质的90％组成成分是Ⅰ型胶原蛋白，Ⅰ型胶原蛋白的降解是破骨细胞介导的骨吸收的关键过程，而Cat K对Ⅰ型胶原蛋白的降解起主导作用，Cat K抑制剂通过阻断基质胶原蛋白的降解来抑制成熟破骨细胞的再吸收，与此同时，CatK抑制剂可维持破骨细胞的存活数量，这使得破骨细胞和成骨细胞的耦合信号保持完整，从而避免了“低骨转换状态”的发生。另外Cat K在甲状腺疾病、心血管疾病和牙龈病的致病过程中起重要作用。Cat K异常表达或活化为特征的疾病，包括甲状腺疾病、心血管疾病、骨疾病和牙龈病，具体为甲状腺功能亢进、动脉粥样硬化、心肌肥厚、心力衰竭、骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、牙龈炎和牙周炎。近年关于Cat K的研究越来越多，冠状动脉粥样硬化等病理状态下可引起内皮细胞分泌Cat K增加。Cat K与心肌肥厚、心力衰竭的发生发展有着非常紧密的联系。Garg等(Garg G，Pradeep AR，Thorat MK，et al.Effect ofnonsurgical periodontal therapy on crevicular fluid levels of Cathepsin K inperiodontitis.Arch Oral Biol，54:1046-1051)通过牙周炎患者基础治疗前后龈沟液中Cat K的变化，证明基础治疗后，随着牙周炎患者临床牙龈指数，牙周探诊深度及附着丧失减少，Cat K的水平也随之降低，Cat K作为牙周炎骨吸收的标记物，在牙周炎治疗中应得到进一步的关注和研究。

目前组织蛋白酶K抑制剂根据其与蛋白的结合模式主要为非共价结合类抑制剂。早期合成的共价结合抑制剂多为不可逆型的抑制剂，由于与蛋白发生不可逆性共价结合，毒性大，因而不具有成药性。为解决上述问题，可逆性抑制剂被相继报道，其中瑞士诺华公司研制的组织蛋白酶K抑制剂Balicatib被报道进入临床研究阶段，然而临床研究发现其在供骨保护的同时产生了皮疹(包括类硬皮综合征)和瘙痒等不良反应，导致研发停止。深入研究发现Balicatib是以对人类组织蛋白酶K、B有高选择性为特征，在细胞试验中其选择性明显减低，推测这种皮肤毒性的产生是由于Balicatib在组织蛋白酶B高度表达的人类真皮成纤维细胞溶酶体中的聚集。

针对此类问题，本发明设计合成了新型酮类组织蛋白酶K抑制剂，具有良好的选择性以期用于甲状腺疾病、心血管疾病、骨疾病和牙龈病的治疗。

发明内容