[发明专利]抗TIM3单克隆抗体和嵌合抗原受体

说明书

本发明提供了对T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3(TIM3)具有特异性结合活性的抗体、其片段和包含这些抗体、其片段的嵌合蛋白。有利地，所考虑的分子可以用在用于免疫疗法的药物组合物中，特别是在接受癌症疫苗和/或检查点抑制剂治疗的个体中。

本申请要求序列号为63/142,777的我们共同未决的美国临时专利申请的优先权，该美国临时专利申请于2021年1月28日提交并且通过援引以其全文并入本文。

序列表

名为102719.003PRO_REV002_ST25.txt、大小为55KB、创建于2021年1月11日并通过EFS-Web与本申请一起以电子方式提交的序列表的ASCII文本文件的内容通过援引以其全文并入。

技术领域

本发明的领域是靶特异性结合分子，特别是涉及对T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3(TIM3)具有结合特异性的抗体和嵌合抗原受体及其衍生物。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

本文中的所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地且单独地指明通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。

T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3(TIM3)是参与调节先天和适应性免疫应答并且通常已知发挥抑制功能的细胞表面受体。然而，一些报道也提出了刺激功能，这些刺激功能可能受细胞环境和/或相应配体的影响。最典型地，TIM3调控巨噬细胞激活、抑制T辅助1型淋巴细胞(Th1)介导的自身免疫和同种免疫应答，并促进免疫耐受。TIM3功能也受到其表达所处的细胞的类型的强烈影响。例如，在CD8+细胞中，TIM3特别是通过阻断NF-κB和NFAT启动子活性而减弱TCR诱导的信号传导，从而导致IL-2分泌的损失。在Treg细胞上表达的TIM3可以抑制Th17细胞应答。在树突细胞(DC)上表达的TIM3正调控先天免疫应答，并且与Toll样受体协同促进TNF-α的分泌。另一方面，在肿瘤浸润性DC中，TIM3通过与HMGB1相互作用并干扰核酸感应(nucleic acid-sensing)和核酸向核内体的运输来抑制核酸介导的先天免疫应答。

对TIM3作用的日益增加的认识导致了各种TIM3靶向分子的开发。例如，WO 2019/140229和WO 2016/144803传授了特异性抗TIM3抗体，并且WO 2019143607 A1中描述了使用抗TIM3抗体的所选治疗方法。在其他实例中，如EP3585403中所述，嵌合抗原受体(CAR)多肽在免疫效应细胞诸如T细胞或自然杀伤(NK)细胞中表达，并用于过继性细胞转移以靶向和杀伤表达TIM3的癌症。进一步的研究报道了抗TIM3抗体促进T细胞IFN-γ介导的抗肿瘤免疫并抑制已建立的肿瘤，如在Cancer Res.[癌症研究]2011年5月15日；71(10)：3540-51；doi：10.1158/0008-5472中所讨论，并且在Cancer Res.[癌症研究]2011年11月1日；71(21)：6567-71.doi：10.1158/0008-547中讨论了TIM3靶向的抗肿瘤免疫疗法的前景。虽然此类组合物和方法有利地开启了至少一些TIM3特异性治疗方法，但是TIM3结合剂的数量和亲和力相对有限。

因此，即使本领域已知各种TIM3靶向系统和方法，但所有或几乎所有的这些系统和方法都存在若干缺点。因此，仍然需要用于新的和改进的TIM3特异性治疗和诊断分子的组合物和方法。

发明内容

本发明的主题涉及TIM3特异性治疗和诊断分子的各种组合物和方法以及它们在个体的诊断和治疗中的用途。