[发明专利]一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法

权利要求书

1.一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，包括步骤如下：

(1)中间体F的合成：原料2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸在醋酸钯催化下经Suzuki偶联反应得到中间体F；

(2)中间体G的合成：原料2-羟基-5-硝基苯甲醛经醚化反应得到中间体4，再通过硝基的还原得到中间体G；

(3)中间体F和中间体G通过芳香亲核取代得到中间体5，然后对中间体5嘧啶环的2位氨基上(Boc)₂O保护得到中间体6，再通过醛基还原得到中间体E；

芳香亲核取代反应为中间体F与中间体G以摩尔比1.0～1.5:1的比例溶于正丁醇中，再加入酸，发生芳香亲核取代得到中间体5，上(Boc)₂O保护具体为：中间体5与(Boc)₂O以摩尔比1：1.0～2.0的比例溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、碱，发生亲核取代反应得到中间体6，醛基的还原具体为：中间体6与硼氢化钠以摩尔比1：2.0～3.0的比例溶于醇类有机溶剂中，发生醛基的还原得到中间体E；

所述酸为盐酸或三氟乙酸或对甲苯磺酸，

中间体F与正丁醇的摩尔体积比为2～8:20～60，单位mmol/ mL，

中间体F与酸的摩尔体积比为2～8:1～5，单位mmol/ mL，

芳香亲核取代反应温度100～130^oC，反应时间为4～8h，

中间体5与二氯甲烷的摩尔体积比为0.4～1.0:40～60，单位mmol/ mL，

中间体5与4-二甲氨基吡啶的摩尔比8.0～12.0:1，

所述碱为碳酸钠或三乙胺或氢氧化钠，

中间体5与碱的摩尔比1:1～5，

亲核取代反应温度为40~70^oC，反应时间为4～10h，

醇类有机溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂；

中间体6与醇类有机溶剂的摩尔体积比为0.3～0.8:40～60，单位mmol/ mL，

醛基还原反应温度为室温，反应时间为1-5h；

(4)中间体E和原料反式-1,4-二溴-2-丁烯发生醚化反应得到中间体7，

醚化反应为：将中间体E与反式-1,4-二溴-2-丁烯以摩尔比1：1.0～1.5的比例加入极性有机溶剂中，加入碱，发生威廉姆森醚化反应得到中间体7；

极性有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，

中间体E与极性有机溶剂的的摩尔体积比为0.1～0.5:10～40，单位mmol/ mL，

碱为氢氧化钠或氢化钠或氢氧化钾；

中间体E与碱的摩尔比1：2.0～3.0，

威廉姆森醚化反应温度为室温，反应时间为4-10h；

(5) 中间体7与四氢吡咯反应为将中间体7与四氢吡咯以摩尔比1：4.0～6.0的比例加入极性有机溶剂中，在60～90^oC温度下，反应4～10h，得到目标物Pacritinib。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，中间体F的合成具体如下：

将2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸以摩尔比1：1.0～1.2的比例加入甲苯与无水乙醇按体积比1:1混合的混合溶剂中，再加入碱、三苯基磷和醋酸钯，在70～100^oC温度下，发生Suzuki偶联反应得到中间体F。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾；

反应温度为70-90^oC，反应时间为20-26h；

2,4-二氯嘧啶与碱的摩尔比为1:1.5～2.5，2,4-二氯嘧啶与三苯基磷的摩尔比为1:0.15～0.3，2,4-二氯嘧啶与醋酸钯的摩尔比为1:0.02～0.06；2,4-二氯嘧啶与混合溶剂的摩尔体积比为30～40:80～120，单位mmol/ mL。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的醚化反应为将2-羟基-5-硝基苯甲醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中加入1,2-二氯乙烷和碱，回流醚化反应，得到中间体4。