[发明专利]一种DAPK1磷酸化底物的人工小分子干扰肽及其制药用途

权利要求书

1.一种DAPK1磷酸化底物的人工小分子干扰肽，其特征在于，其氨基酸序列具有如下基序：SGV(R/K) (R/K) (R/K) (R/K) X2(S/T/A) X1VSL；

其中X1为极性氨基酸，选自天冬酰胺（N），半胱氨酸（C），谷氨酰胺（Q），丝氨酸（S）或苏氨酸（T）;

X₂为非极性氨基酸，选自丙氨酸（A），异亮氨酸（I），亮氨酸（L），甲硫氨酸（M）和缬氨酸（V）；

其中R/K指该位置上可任意地采用精氨酸（R）或赖氨酸（K）；

其中S/T/A指该位置上可任意地采用丝氨酸（S）、苏氨酸（T）或丙氨酸（A），

并且，所述人工小分子干扰肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO. 23~24和SEQ ID NO. 26~38中任一。

2.一种融合多肽，其特征在于，是在权利要求1所述的人工小分子干扰肽的N末端或C末端融合递送载体构成；所述递送载体为穿膜肽，其氨基酸序列如Seq.IDNo.55～Seq.IDNo.58任一所示。

3.一种人工制备的核酸分子，其特征在于，其编码权利要求1所述的人工小分子干扰肽。

4.一种用于表达权利要求1所述的人工小分子干扰肽的表达载体，其特征在于，装载有权利要求3所述的核酸分子。

5.一种用于表达权利要求1所述的人工小分子干扰肽的表达系统，其特征在于，含有权利要求4所述的表达载体。

6.一种药物，其特征在于，含有多肽分子以及药学可接受的杂质、溶剂、保护剂、佐剂、载体和/或赋形剂；其中所述多肽分子为：

（1）权利要求1所述的人工小分子干扰肽，或

（2）权利要求1所述的人工小分子干扰肽的修饰产物，所述修饰指以下一种或多种：

N末端或C末端的环化、脂化、N-甲基化、豆蔻酰化和棕榈酰化、糖基化、生物素化、PEG修饰、荧光标记。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，其剂型为：口服剂、静脉内给药制剂、动脉内给药制剂、颅内给药制剂、腹膜内给药制剂、鼻内给药制剂、肌肉内给药制剂、皮下给药制剂、滑膜腔内给药制剂、胸骨内给药制剂或脊椎内给药制剂。

8.权利要求1所述的人工小分子干扰肽的制药用途，其特征在于，

所述制药用途是指用于制备治疗或预防脑卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、新生儿缺氧缺血性脑病、神经系统退行性疾病、抑郁症或自闭症的药物；

所述神经系统退行性疾病指多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病或亨廷顿病。

9.权利要求1所述的人工小分子干扰肽的制药用途，其特征在于，所述制药用途是指用于制备治疗或预防与DAPK1-PKD1通路相关的生理异常的药物；

所述生理异常包括但不限于脑卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、新生儿缺氧缺血性脑病、神经系统退行性疾病、抑郁症、自闭症；

所述神经系统退行性疾病指多发性硬化症，阿尔茨海默氏病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病或亨廷顿病。

10.一种药物组合，其特征在于，包含权利要求6所述的药物以及抗凝血药或抗血小板药。

11.根据权利要求10所述的药物组合，其特征在于，

所述的药物以及所述抗凝血药或抗血小板药被按照单次剂量、单日剂量或疗程剂量为单位组合包装在一起；

其中所述抗凝血药是指醋硝香豆素、4-羟基-3-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)香豆素、双香豆素、双香豆素乙酯、苯丙香豆素、苄丙酮香豆素、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆醇、贝米肝素、舍托肝素钠、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞维肝素、亭扎肝素、磺达肝素、依达肝素、达那肝素、舒洛地特、硫酸皮肤素、阿哌沙班、贝曲西班、依杜沙班、奥米沙班、利伐沙班、水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯、美拉加群、希美加群、去纤维蛋白多核苷酸、抗凝血酶Ⅲ、可迈丁锭、组织型纤溶酶原激活剂、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、尿激酶、沙芦普酶、链激酶、阿尼普酶、孟替普酶、安克洛酶、溶纤维蛋白酵素、纤维蛋白酶，或其组合物；

所述抗血小板药是指氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、双嘧达莫、西洛他唑、噻氯匹啶、埃替非巴肽、阿司匹林、阿昔单抗、替罗非班、贝前列素、环前列腺素、伊洛前列素、曲前列环素、阿洛普令、卡巴匹林钙、吲哚布芬、三氟醋柳酸、吡考他胺、特鲁曲班、氯克罗孟、地他唑，或其组合物。