[发明专利]一种HE3286的合成方法

权利要求书

1.一种HE3286的合成方法，其特征是以三羟物(I)为原料，经过转位反应、双酯化反应、消除反应、氢化反应、炔化反应和水解反应制得HE3286，反应式如下

所示的合成方法具体包括以下步骤：

1)转位反应

将三羟物(I)溶于溶剂中，加入强酸，室温至加热回流反应，反应结束，加入碱中和，有机溶剂萃取，饱和食盐水洗有机相，分层，干燥有机相、浓缩有机相得化合物(II)；

2)双酯化反应

将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入缚酸剂，0℃至50℃条件下加入特戊酰氯并反应结束，加入碱溶液中和，分别用水和饱和食盐水洗有机相，分层，干燥后浓缩有机相得化合物(III)；

3)消除反应

化合物(III)溶解在溶剂中，与碱反应，反应温度为20℃至70℃，反应结束，淬灭，萃取水层，合并有机相，以饱和食盐水洗，分层，干燥后浓缩有机相、得化合物(IV)粗品，加入打浆溶剂进行打浆处理，过滤得到精制的化合物(IV)；

4)氢化反应

将化合物(IV)溶于溶剂中，0-50℃下加钯碳催化剂(Pd/C)进行加氢还原，反应结束，过滤，溶剂清洗滤饼，浓缩得化合物(V)。

5)炔化反应

将化合物(V)溶于有机溶剂中，氮气保护下，加入乙炔基格氏试剂，-10℃至回流下反应至完全。加入铵盐溶液淬灭反应，加水分层，有机溶剂萃取水层，合并有机相，分层，水洗，再分层，饱和食盐水洗，分层，干燥后浓缩有机相，，产物中加入打浆溶剂打浆后再过滤、干燥得化合物(VI)；

6)水解反应

将化合物(VI)溶于溶剂中，加入碱，室温至加热回流反应至反应完全，将反应液在室温条件下加入到水中，固体析出，过滤得目标产物HE3286粗品，重结晶得到目标产物HE3286。

2.如权利要求1所述的一种HE3286的合成方法，其特征在于所述步骤1)中，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；；所述强酸选自高氯酸、盐酸、硫酸或硝酸，强酸与三羟物(I)重量比为0.01-1。

3.如权利要求2所述的一种HE3286的合成方法，其特征在于所述步骤1)中，所述溶剂优选丙酮，丙酮与三羟物的体积重量比为优选为6～15∶1；所述强酸优选为高氯酸；高氯酸与三羟物的重量比为0.04～0.06∶1，反应温度为15℃～40℃。所述萃取溶剂优选乙酸乙酯。

4.如权利要求1所述的一种HE3286的合成方法，其特征在于所述步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺(DIPEA)，缚酸剂与化合物(II)的重量比为0.1-10。

5.如权利要求4所述的一种HE3286的合成方法，其特征在于所述步骤2)中，溶剂优选二氯甲烷，所缚酸剂优选为吡啶，特戊酰氯与化合物(II)的摩尔比优选为2.5～3.5∶1，所述吡啶与特戊酰氯的摩尔比为1.2～1.5∶1，反应温度为15℃～40℃。

6.如权利要求1所述的一种HE3286的合成方法，其特征在于所述步骤3)中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，；所述碱选自醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述碱与化合物(III)的重量比为0.1-10，所述打浆溶剂为体积比为1～20∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，，反应温度为55℃～65℃，采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，以乙酸乙酯作为萃取溶剂。

7.如权利要求1所述的一种HE3286的合成方法，其特征在于所述步骤3)中所述溶剂优选为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种，所述碱优选为醋酸钾，醋酸钾与化合物(III)的重量比优选为0.4～0.6，；，所述打浆溶剂为体积比为14～18∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，打浆溶剂与化合物(III)的体积重量比为2.5～3.5∶1。