[发明专利]NADPH氧化酶2作为治疗靶点在制备治疗血管功能紊乱的药物中的应用

说明书

为解决雷帕霉素类药物导致内皮依赖性的动脉血管舒张功能受损，本发明提供NADPH氧化酶2作为治疗靶点在制备治疗血管功能紊乱的药物中的应用。并提供抑制NADPH氧化酶2基因表达的物质或抑制NADPH氧化酶2活性的物质在制备治疗血管功能紊乱的药物中的应用。通过抑制NADPH氧化酶2活性或Nox2基因表达，或抑制EC细胞p38激酶和JNK1/2激酶的活性以抑制Nox2基因表达与活性，能够实现降低血液中活性氧的水平，提高NO水平，改善mTORC2抑制损伤的动脉内皮依赖性的血管舒张功能，从而降低雷帕霉素类药物的副作用、增强治疗效果，或应用于设计新的疗效更好、副作用更低的抑制mTOR类药物。本发明还提供降低血液中ROS含量并提高血液中NO含量的物质在制备治疗血管功能紊乱的药物中的应用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及NADPH氧化酶2作为治疗靶点在制备治疗血管功能紊乱的药物中的应用。

背景技术

在全球范围包括在我国，心血管病发病率与死亡率均已居于首位，高于肿瘤和其他疾病，严重危害了人类健康。最常见的心血管疾病是冠心病，它是由于心脏冠状动脉(冠脉)血管内产生粥样斑块，使得冠脉管腔狭窄或阻塞，引起心肌缺血、缺氧甚至坏死而导致的疾病。上世纪末发展起来的冠脉支架植入术在狭窄冠脉节段植入金属支架，撑开血管而恢复血运，是目前治疗冠心病的最有效手段。但传统的金属裸支架植入时会导致血管平滑肌细胞的增生与迁移，使得支架植入术后的血管腔再狭窄发生率高居不下。因此，自从本世纪开始，药物涂层支架(drug-eluting stent,DES)已发展为治疗冠心病的主要手段。与传统的金属裸支架相比，DES通过局部释放抗细胞增殖药物，抑制血管平滑肌细胞的增生与迁移，可显著减少支架植入术后的血管腔再狭窄发生率。目前DES的涂层药物主要是mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin，又名西罗莫司sirolimus)及其衍生物依维莫司(everolimus)等。mTOR在哺乳动物中参与形成两种复合物，即复合物1(mTORC1)和复合物2(mTORC2)。其中mTORC1由mTOR和Raptor等形成，通过磷酸化下游底物蛋白S6激酶(S6K)和真核翻译起始因子4E-结合蛋白1(4E-BP1)来调控蛋白质翻译等过程。mTORC2则由mTOR和Rictor等形成，通过调控下游AKT和PKCα的活性，影响细胞骨架重组与细胞生存。雷帕霉素可以快速抑制mTORC1，长时间(如24小时)处理也显著抑制mTORC2。除了作为支架涂层药物，雷帕霉素还广泛应用于临床抗肿瘤治疗以及抗器官移植后排斥反应。虽然广泛应用于临床，许多国际大型临床研究显示，使用雷帕霉素类药物会导致动脉内皮依赖性的血管舒张(endothelialcell-dependent dilatation,EDD)功能受损。

因此，亟需寻找一种能够治疗和/或预防血管功能紊乱的药物。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述技术问题，本申请提供NADPH氧化酶2(Nox2)作为治疗靶点在制备治疗和/或预防血管功能紊乱的药物中的应用。

本申请的第一个目的是提供抑制NADPH氧化酶2基因表达的物质在制备治疗和/或预防血管功能紊乱的药物中的应用。

进一步的，所述物质能够通过抑制NADPH氧化酶2基因表达，从而降低血液中，尤其是动脉血管中的活性氧(ROS)含量，抑制eNOS解偶联，从而提高血液中，尤其是动脉血管中的一氧化氮(NO)的含量，进而治疗和/或预防血管功能紊乱。

进一步的，所述血管功能紊乱是由mTOR抑制剂类药物导致的。

进一步的，所述mTOR抑制剂药物是雷帕霉素。

本申请的第二个目的是提供抑制NADPH氧化酶2活性的物质在制备治疗和/或预防血管功能紊乱的药物中的应用。

进一步的，所述物质通过降低内皮细胞细胞的p38激酶和/或JNK1/2激酶活性，抑制NADPH氧化酶2活性。