[发明专利]一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法，属于医药技术领域。所述的抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法，具体包括以下步骤：(1)酒石酸改性壳聚糖的制备；(2)达比加群改性微球的制备；(3)抗凝抗栓的达比加群改性血液净化膜的制备。本发明的抗凝抗栓血液净化膜的制备方法制备工艺简单，原料价格与阿加曲班等相比低廉；同时本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜对凝血因子的抑制作用增强，抗血小板聚集作用好；通过R值、MA值、CI值检测显示，本发明获得的抗凝抗栓血液净化膜具有最佳的抗凝抗栓效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法。

背景技术

血液净化治疗是目前针对尿毒症患者常规采用而疗效显著的一种治疗方式，血液净化膜材料是和血液接触的直接部位，是治疗有效与否的关键。目前临床上常规使用的血液净化膜容易诱发血栓，加重炎症反应，因此需常规肝素抗凝。但是肝素分子量大，有较强的免疫原性，会直接免疫性破坏血小板，引起肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生，加重透析患者出血风险。

基于这一原因，有不少研究是通过增加亲水性基团或接枝白蛋白来提高亲水性和抗蛋白粘附性能，但是上述方法仅仅是间接抗凝，并没有作用到凝血形成的核心环节。凝血酶是凝血反应的核心，也是重要的促炎症因子，抑制凝血酶可以有效抑制血栓形成和炎症反应。

目前除了使用肝素类药物改性血液净化膜以直接抑制凝血酶之外，还有报道使用水蛭素或阿加曲班等。通过水蛭素改性聚乳酸膜，将阿加曲班接枝至聚氨酯膜上，抑制血栓形成。但是水蛭素可以导致过敏反应，阿加曲班不但有肝脏损伤风险，且价格昂贵，均影响其在透析膜改性中的应用。

达比加群(如图1所示)是新发现的小分子直接凝血酶抑制剂，不会破坏血小板，且不会造成机体过敏反应。无论凝血酶处于血液循环中还是已经与血栓结合，达比加群均可与其特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。因此达比加群不仅可以预防血液循环中的凝血酶粘附至透析膜上形成血栓，同时也能抑制膜表面已形成的血栓。Hauel发现达比加群对凝血酶的选择性明显高于凝血因子Xa。这一现象说明达比加群不仅可以有效抑制凝血酶活性，还可以同时抑制其它凝血因子，因此与其它凝血酶抑制剂比较，达比加群对凝血途径的抑制作用更加明显。

现有技术中，抗凝血改性膜或不能直接抑制凝血途径核心-凝血酶，或现有抗凝血酶改性膜加重过敏反应、血小板减少、肝功能损伤等副反应，不利于用于膜改性。针对上述问题，亟需研发一种改性血液净化膜改善现有抗凝改性膜的缺陷。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法，本发明的制备方法采用达比加群改性血液净化膜，制备获得的抗凝抗栓血液净化膜能直接抑制凝血途径核心-凝血酶，减少过敏反应、避免血小板、不造成肝功能损伤等副反应。

本发明的另一目的在于提供上述制备方法获得的抗凝抗栓血液净化膜。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种抗凝抗栓血液净化膜的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)酒石酸改性壳聚糖的制备

将酒石酸和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)溶于无水DMSO(二甲基亚砜)中，搅拌至溶解后加入壳聚糖-磷酸盐缓冲液，搅拌8～12h，得到混合液；调节所述混合液的pH至8.0～9.0，过滤，取沉淀，得到酒石酸改性壳聚糖；

所述酒石酸、壳聚糖和所述EDC的质量比为(10～15)：(12～20)：(1～2)；

(2)达比加群改性微球(酒石酸壳聚糖负载达比加群微球)的制备