[发明专利]一种恩杂鲁胺注射剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种恩杂鲁胺注射剂及其制备方法和应用；该制备方法包括以下步骤：a)将表面活性剂和溶剂混合均匀后，加入恩杂鲁胺，混合均匀，得到混合溶液；b)将步骤a)得到的混合溶液中加入附加剂，混合均匀，再经过滤除菌，灌装轧盖，得到恩杂鲁胺注射液。本发明针对治疗中重症病毒性肺炎患者，为方便给药，且保证临床给药剂量准确，快速起效，将AR抑制剂恩杂鲁胺制备为注射剂，突破其溶解度差和稳定性挑战；该制备方法方便，稳定性较好，且工艺简单，可放大生产，具有良好的稳定性；该制备方法制备得到的恩杂鲁胺注射剂能够应用于病毒性肺炎的中度至重度患者，尤其是ICU病患，实现方便给药，快速起效，保证给药剂量以达到抑制炎症的效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种恩杂鲁胺注射剂及其制备方法和应用。

背景技术

新冠肺炎在2019年底开始全球蔓延，累积确诊已达9600万人，死亡病例超过205万人。针对新冠病毒性肺炎的预防和治疗，全球的医药工作研究者开发了疫苗，中和抗体，小分子药物等多种预防和治疗方法。有研究发者现，小分子药物AR(雄激素受体)抑制剂可以在病毒性肺炎治疗中，其通过有效抑制HIF-1α与AR相互结合，在成纤维细胞中的低氧环境下，阻止炎症因子风暴相关基因(IL6、MMP2、MMP13、ADAMTS4、ELN、VCAN、COL3A1、VEGFA)的转录，使相关基因的表达量降低，进而抑制低氧环境下肺部成纤维细胞的活化。AR抑制剂通过抑制肺部成纤维细胞的活化，可以让严重呼吸道感染的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者维持肺功能、改善临床疗效。

病毒性肺炎，根据症状严重程度，临床分为轻型、中型、重型和危重型。中度病例伴随发烧，呼吸道症状和肺炎影像学表现；重症病例出现低氧血症，且静止时的氧饱和度＜93％或PaO₂/FiO₂＜300mmHg；危重症病例则会需要机械通气或ICU重症监护等。对于病毒性肺炎的中度和重度患者，尤其是ICU病患，为了保证给药安全，剂量准确，治疗即时，提供一种AR抑制剂——恩杂鲁胺的注射液成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。

恩杂鲁胺(Enzalutamide)，是由美国Medivation公司和日本安斯泰来(Astellas)公司合作开发的新一代抗雄激素药物，可用于治疗已扩散或复发的晚期(转移性)男性去势抵抗性前列腺癌。2012年8月31日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。上市剂型为明胶软胶囊及片剂，规格为40mg。每日服用一次，每次服用4粒，共计160mg。

恩杂鲁胺为白色结晶性固体粉末，水溶性极差。原研厂家安斯泰来公司公开的恩杂鲁胺在水中溶解度仅为2μg/ml，申请号为201380075784.8的中国专利公开的一种非晶型态的恩杂鲁胺在水中的溶解度也仅为7.85μg/ml。

安斯泰来公司开发的恩杂鲁胺软胶囊，将原料药溶解于辛酰己酰聚氧甘油酯中，形成溶液，灌装于明胶软胶囊中。但是软胶囊制剂存在一定的局限性，不适合消化道溃疡病人服用。另外，软胶囊中需要有油溶性溶剂加入，容易酸败，稳定性风险较高。软胶囊制备工艺复杂，劳动强度较大，所得包装前产品，易粘连，漏液，成本较高。

为了解决恩杂鲁胺溶出度低、生物利用度低的缺点，有研究通过固体分散体等药物制剂技术加以解决。恩杂鲁胺与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶剂于丙酮中，喷雾干燥，形成固体分散体进行压片。由于工艺中使用丙酮作为溶剂，其环保和有机试剂残留也是需要解决的难题。

上述上市恩杂鲁胺产品的制剂技术均为固体口服制剂。如果将恩杂鲁胺应用于病毒性肺炎的中症至重症患者，尤其是ICU看护的病患，是无法进行口服给药，且起效也不够快，即使制备成混悬液，依旧无法保证给药剂量的准确性。根据病患应用的实际需要和目前可应用的药品，恩杂鲁胺注射液具有明确的临床需求。

发明内容