[发明专利]一种含有五元氮杂环的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种含有五元氮杂环的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用，属于医药技术领域。本发明以含有五元氮杂环的呋喃衍生物和乙烯磺酰胺衍生物为原料，通过Diels‑Alder反应制备得到含有五元氮杂环的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物本发明的化合物能很好的抑制MCF‑7细胞，对雌激素受体具有一定的降解能力，可以很好的抑制芳香酶，本发明的化合物在乳腺癌治疗中具有应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺类结构的化合物，具体涉及一种含有五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺类化合物及其制备方法与在制备抗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

近年来，乳腺癌已跃居成为女性最常见的癌症之一。而雌激素受体(ER)的过表达会导致乳腺癌的产生，因此，抗雌激素药物被不断被开发和应用。研究表明，长期使用他莫昔芬等抗雌激素药物会引起强烈的副作用并导致耐药性乳腺癌的产生。因此，需要开发出针对雌激素受体这一靶点的具有新颖作用机制的药物。

发明内容

针对雌激素受体的选择性雌激素受体下调剂(SERDs)因其新颖的作用机制成为研究热点。选择性雌激素受体下调剂能够降解ERα，并在临床试验中表现出对耐药性乳腺癌良好的治疗作用。本发明以氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺为母核，设计并合成了具有双功能的选择性雌激素受体下调剂，并对其生物活性进行了研究。

本发明设计合成了一系列以氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺(oxygen bridgedbicyclo-[2.2.1]-heptenesulfonamide,OBHSA)为母核，具有芳构化酶抑制活性和雌激素受体下调剂活性的双靶点缀合物。后续生物活性测试发现，这类化合物对ERα具有一定的亲和力和选择性，对乳腺癌细胞增殖具有良好的抑制作用，另外，这类化合物能高效地抑制芳构化酶的活性，并且对ERα也有一定的降解作用。更重要的是，在ER配体的研究领域中，我们通过分子设计理念，发现了能够抑制芳构化酶活性并能诱导ERα降解的双功能化合物，这为结构多样性的双功能ER配体的开发提供了新的思路，并为耐药性乳腺癌药物的开发创造了新的可能性。

本发明目的是提供一种含有五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺类化合物，该类化合物是将氧桥双环庚烯磺酰胺类结构的化合物和五元氮杂环相结合，得到具有三维立体结构的抗肿瘤药物，合成的目标化合物在测试其生物活性中，表现了良好的抗乳腺癌细胞活性，并且具有下调雌激素受体水平的能力。

此外本发明提供上述含有五元氮杂环结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，提供一种含有五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酰胺(OBHSA)类化合物。

所述的含五元氮杂环的OBHSA类化合物具有通式I、II或III所示的结构：

上述通式中，R₁选自R₂选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CF₃，R₃选自H、OCH₃。

优选的，所述的含五元氮杂环的OBHSA类化合物选自下述化合物：

(1R，4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-苯基-7-恶唑环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺(16a)，

(1R，4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-7-氧杂环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酰胺(16b)，