[发明专利]一种含有五元氮杂环的氧桥双环庚烯磺酸酯类化合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种含有五元氮杂环的氧桥双环庚烯磺酸酯类化合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用，属于医药技术领域。本发明以含有五元氮杂环的呋喃衍生物和乙烯磺酸酯衍生物为原料，无需催化剂，通过Diels‑Alder反应一步制备得到含有五元氮杂环的氧桥双环庚烯类化合物。本发明的化合物能很好的抑制MCF‑7细胞，对耐药性的乳腺癌细胞LCC2也有很好的抑制活性，而且可以很好的抑制芳香酶，本发明的化合物在乳腺癌治疗中具有应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酸酯类结构的化合物，具有涉及一种含有五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酸酯类化合物及其制备方法与在制备抗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

近年来，乳腺癌已跃居成为女性最常见的癌症之一。而雌激素受体(ER)的过表达会导致乳腺癌的产生，因此，抗雌激素药物被不断被开发和应用。研究表明，长期使用他莫昔芬等抗雌激素药物会引起强烈的副作用并导致耐药性乳腺癌的产生。因此，需要开发出针对雌激素受体这一靶点的具有新颖作用机制的药物。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种含有五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酸酯(OBHS)类化合物，这类化合物是将氧桥双环庚烯磺酸酯类结构的化合物和五元氮杂环相结合，得到既具有三维立体结构、又具有抑制芳构化酶活性的化合物，在测试其生物活性中，表现了良好的抗乳腺癌细胞活性。

本发明的另一目的是提供上述含有五元氮杂环结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酸酯类化合物的制备方法，这类目标化合物是由两种底物：含有五元氮杂环的呋喃衍生物和乙烯磺酸酯衍生物，通过Diels-Alder反应制备得到含有五元氮杂环结构的氧桥双环庚烯类化合物。该Diels-Alder反应无需溶剂，也无需贵重金属的催化，反应条件温和。

本发明的再一目的是提供上述含有不同五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酸酯类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，提供一种含有五元氮杂环的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯磺酸酯(OBHS)类化合物。所述的含有五元氮杂环的OBHS类化合物具有以下通式I所示的结构：

通式I

通式I中，R¹选自OH等，R²选自-H、4-CH₃、4-OCH₃、2-CF₃、3-CF₃、4-CF₃、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-F、α-萘酚、β-萘酚、等。

优选的，所述的含五元氮杂环的OBHS类化合物选自下述化合物：

苯基(1R,4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酸酯(22a)，

4-甲基苯基(1R,4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酸酯(22b)，

4-甲氧基苯基(1R,4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酸酯(22c)，

2-(三氟甲基)苯基(1R,4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酸酯(22d)，

2-(三氟甲基)苯基(1R,4R)-6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-羟基苯基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-磺酸酯(22d)，