[发明专利]一枝蒿酮酸麻黄碱衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，两者的制备方法及其在抗流感病毒方面的用途。发明人发现两种物质对流感病毒特别是甲型流感病毒(例如H1N1)的抑制活性远高于原料麻黄碱和一枝蒿酮酸，具有较大的开发研究潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，两者的制备方法及其在抗流感病毒方面的用途。

背景技术

麻黄草(Ephedrae Herba)主要分布于新疆、内蒙古、河北、山西等地。麻黄作为我国中药应用史上最为宝贵的药物材料，有数千年的药用历史，其具有活血降压、利尿消肿、发汗平喘、促进血液循环、抗氧化、抗病毒的作用(李佳宁，麻黄的化学成分与药理活性的研究进展.今日健康，2016,15(9):310)。麻黄碱是麻黄草中的核心成分之一，具有广泛的药理活性，具体为：(1)对心脏的影响：麻黄碱可以使冠脉、脑、肌肉血管扩张，使心肌收缩力增强，增加心输出量，常引起收缩压和舒张压上升，脉压增大，同时还具有降血粘度作用等。(2)对呼吸系统的影响:麻黄碱对呼吸中枢有兴奋作用，同时对支气管平滑肌有扩展作用，但作用弱，缓慢且持久，对治疗哮喘等呼吸系统疾病有着积极的作用。(3)对中枢神经系统的影响：麻黄碱可以兴奋大脑皮质和皮质下中枢，使人感到精神兴奋，甚至失眠等。(4)发汗解热作用：麻黄碱对发热患者有解热作用，其原因主要是：麻黄阻碍了汗腺导管对钠的重吸收而导致汗腺分泌增加。(5)抗菌抗病毒作用：有关资料报道麻黄煎剂对白色念珠球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、白喉杆菌、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、乙种链球菌、甲种链球菌、金黄色葡萄球菌等有抗菌抗病毒作用。然而，麻黄碱无抗流感病毒，特别是抗甲型流感病毒活性。

新疆一枝蒿(Artemisia Rupestris L.)主要分布于新疆、中亚、欧洲等地。在新疆民间用药历史悠久。临床上用于治疗消化不良、腹胃胀痛、肝炎、蛇咬伤及感冒发烧等疾病。其中以新疆一枝蒿为主要成分的复方制剂“复方一枝蒿颗粒”，批准文号：国药准字Z200226711，临床上用于解表祛风、治疗病毒性感冒、咽喉肿痛等疾病。一枝蒿酮酸(rupestonic acid)是新疆一枝蒿中的特征化合物之一，是含多官能团的倍半萜类化合物。

然而，两者的医药用途仍有待进一步扩展。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明首先提供如下式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物，或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱复盐，

。

本发明还提供如上所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

一枝蒿酮酸和麻黄碱进行缩合反应得到式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黄碱酯类衍生物。

根据本发明的实施方案，一枝蒿酮酸和麻黄碱摩尔比为1：(1～1.5)，例如两者按摩尔比1:1混合反应。

根据本发明的实施方案，缩合反应在DCC和DMAP的存在下进行。

根据本发明的实施方案，缩合反应在有机溶剂的存在下进行；其中有机溶剂选自氯仿、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等能溶解两种化合物的单一溶剂或混合溶剂。

本发明还提供如上所述式(II)所示一枝蒿酮酸麻黄碱复盐的制备方法，包括如下步骤：

将一枝蒿酮酸和麻黄碱按照摩尔比1:1混合，搅拌反应或超声反应。

根据本发明的实施方案，搅拌反应在0～40度下进行，反应时间为5min～2h，例如30min。

根据本发明的实施方案，超声反应时间为5min～2h，例如10min。