[发明专利]用于甲状腺癌诊断、分层及预后的标志物及其应用

说明书

本发明涉及医学检测技术领域，具体涉及用于甲状腺癌诊断、分层及预后的标志物及其应用。本发明提供用于甲状腺癌颈部淋巴结转移的标志物，其包括N‑糖链标志物A2LF、A3F0L、A2F0L和A2F0GL。本发明提供的N‑糖链标志物的表达量在甲状腺癌颈部淋巴结转移患者与未发生颈部淋巴结转移的甲状腺癌患者之间存在显著差异，可用于甲状腺癌颈部淋巴结转移的判别，具有较高的特异性、灵敏度和准确性。

技术领域

本发明是申请号为2021105062593，名称为“用于甲状腺癌诊断、分层及预后的标志物及其应用”的专利申请的分案申请。本发明涉及医学检测技术领域，具体涉及用于甲状腺癌诊断、分层及预后的标志物及其应用。

背景技术

甲状腺癌(TC)是最常见的内分泌系统恶性肿瘤。近年来，其发病率显著上升。甲状腺癌主要分为四种病理类型，而90％以上的甲状腺恶性肿瘤为甲状腺乳头状癌(PTC)。流行病学研究表明，人群中女性甲状腺结节的触诊率约为5％，男性约为1％。其中约5～15％的结节患者会发生恶性病变，需及时行手术或其他治疗，其余良性结节则需规范化随访。此外，虽然以PTC为主的分化型甲状腺癌总体预后良好，但在确诊时出现病灶明显侵犯周围重要结构的比例为6％～13％，发生远处转移的比例为5.9％～23％，其10年生存率明显降低(26％～70％)。而相关文献报道表明，早期诊断并及时治疗，可以显著提高恶性肿瘤患者的生存率。综上，甲状腺结节的良恶判别以及甲状腺癌的早期诊断是临床面临的关键问题之一。

目前在临床上，甲状腺癌没有诊断标志物。超声及超声引导下的穿刺，广泛用于甲状腺结节的筛查和诊断，是术前评估结节良恶的重要手段，但其存在明显的缺点或限制，例如：操作专业性强、依赖于临床医生经验、具有创伤性、对微小结节判断的准确度下降、20～30％的结节存在细胞学结果的不确定等等。另一方面，PTC由于容易出现颈部淋巴结转移癌(30～80％)，导致局部肿瘤的复发率升高10～42％，患者死亡率亦随之上升。外科手术是PTC的主要治疗方式。手术方式包括甲状腺切除，如果存在颈部淋巴结转移癌，同时应行颈淋巴结区域性清扫，从而避免患者由颈部淋巴结转移造成的后续局部肿瘤复发。在手术前如何确定患者是否存在淋巴结转移癌，是甲状腺癌在临床面临的另一关键问题。目前临床上对确定颈部淋巴结有无转移癌的诊断并不准确：术前超声对判断颈淋巴结转移癌的特异性高，但敏感性低；术中冰冻病理也可以给临床提示，但其假阴性高，对术前被评估为颈淋巴结转移癌阴性的患者石蜡病理证实淋巴结转移癌的发生率高达30％，等待术中病理同时也不可避免地延长了手术时间。由于很多患者存在隐匿转移，加之上述技术手段的限制，在术前很难准确判断患者是否存在淋巴结转移。对PTC是否进行常规预防性颈淋巴结清扫也存在争议。因此，临床医生常需要基于临床标准及个人经验判断是否行颈部淋巴结清扫，以期待在保证治疗彻底避免局部复发的同时，又能节约治疗成本、避免过度治疗带来的副损伤。因此，寻求一种更加准确、无创的甲状腺癌诊断、分层、预后指标，对临床决策和患者本身具有重要意义。

糖基化是最普遍和最重要的蛋白翻译后修饰之一。糖蛋白糖基化参与癌变、癌症进展和癌症转移等很多关键的生理和病理过程。由于糖链参与癌症相关的各种过程(细胞分化、粘附、侵袭、转移、细胞信号传导等)，异常糖基化被认为是癌症的标志之一。临床上应用的多种肿瘤标志物如CA125(应用于卵巢癌、子宫内膜癌等)、CA19-9(应用于胰腺癌、食管癌)等均受糖链修饰。美国FDA于2005年批准了糖基化(岩藻糖基化)的AFP试剂盒用于肝癌的临床诊断。除了癌细胞来源的糖蛋白糖基化可能发生改变之外，B淋巴细胞产生的免疫球蛋白(Igs)和肝细胞合成的急性阶段蛋白的糖基化也会发生改变，表明糖基化的改变是机体对“肿瘤发生”而产生的系统性反应的结果。重要的是，这种变化在体液中可以检测到。因此，糖链是癌症患者血液循环中，与系统性失调相关的潜在的生物标志物。鉴于此，分析体液中相关糖蛋白的糖基化谱图，为无创血清肿瘤标志物的发现提供了新的途径。

发明内容

本发明的目的是提供用于甲状腺癌的标志物。该标志物用于甲状腺癌诊断、分层及预后诊断具有较高的特异性、灵敏度和准确性。本发明的另一目的是提供含有该标志物的产品及其应用。