[发明专利]一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯即可；

其中，X为卤素、C₁-C₆烷基或硝基。

2.如权利要求1所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或两种：

(1)所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

(2)所述的C₁-C₆的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

3.如权利要求1所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：

(1)所述的格氏试剂为甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种；

(2)所述的格氏试剂为溶液形式；

(3)所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为0.9:1～1.2:1；

(4)所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为0.8:1～1.2:1。

4.如权利要求3所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：

(1)所述的格氏试剂为甲基氯化镁；

(2)所述的格氏试剂为四氢呋喃的溶液形式；

(3)所述的格氏试剂为溶液形式时，所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比为0.5mol/L～10mol/L；

(4)所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为1.04:1；

(5)所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为1:1～1.04:1。

5.如权利要求1所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：

(1)所述的非质子溶剂为卤代烷烃类溶剂、环烷烃类溶剂、环醚类溶剂、酯类溶剂和乙腈中的一种或多种；

(2)所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L～1mol/L；

(3)所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为2:1～3:1；

(4)所述的亲核取代反应的温度为30℃～100℃；

(5)所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行；

(6)所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物采用如下操作方法制备得到，在所述的非质子溶剂中，在-10℃～10℃温度下，将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合，得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物；

(7)所述的制备方法还包括如下后处理步骤，所述的亲核取代反应结束后，浓缩，有机溶剂萃取，酸的水溶液萃取，碱化，有机溶剂再萃取，浓缩，得所述的替诺福韦二苯酯即可。