[发明专利]用于工业规模生物反应器内流场环境缩放设计的方法及系统

说明书

本申请提供了一种用于工业规模生物反应器内流场环境缩放设计的方法，包括输入、静态模拟、动态模拟，输出；在所述输入步骤中，输入内置参数和条件参数；在所述静态模拟步骤中，对所述内置参数和条件参数进行计算，得到静态模拟结果；在所述动态模拟步骤中，对所述静态模拟结果、内置参数和条件参数进行循环迭代直至所述循环迭代终止，得到动态模拟结果；在所述输出步骤中，输出所述静态模拟结果和动态模拟结果；本申请还提供了一种采用了上述方法的系统。本申请提供的缩放设计方法及系统可实现对于发酵过程中关键代谢参数动态变化的观测。

技术领域

本申请涉及生物反应器流场环境缩放设计相关技术领域，具体涉及用于工业规模生物反应器内流场环境缩放设计的方法及系统。

背景技术

在工业规模的发酵实践中，由于非理想混合与传质限制以及高细胞密度引起的快速代谢转化，反应器内往往会形成底物浓度梯度，进而影响菌体的生理代谢。目前，实验室规模多室缩放模拟系统通过在不同隔室(反应器)维持不同的底物水平重现大规模生物反应器内细胞经历典型底物浓度梯度，高效经济地探究底物浓度梯度引起的代谢调控机理以及实现工业放大过程表型评估。截至目前，多室缩放系统针对底物浓度梯度的研究多数停留在研究菌体经历底物过剩和底物限制两个水平，同时并未考虑大规模生物反应器内菌体经历的真实流场环境。

典型大规模生物反应器内底物利用状态有三种形式，即底物过剩、底物限制和底物饥饿，目前尚未有按照上述三种底物利用状态做缩放设计的报告，而关于双室以及多室的报告中未能考虑大规模流场环境。

通常在缩放实验中会采用恒化培养的模式，因为这种模式拥有诸多优势，例如过程控制特定的比生长速率、比底物吸收速率、氧气吸收速率与二氧化碳释放速率等，因此的菌体的生理状态具有可重复性。然而在缩放实验中，如何在较长的发酵周期内，成功维持三个隔室的底物浓度梯度和菌体浓度稳定成为实验设计的难点，一些参数上的偏差会轻易导致整个系统的崩溃：例如过高的循环速率会导致底物浓度梯度无法产生、而过低的菌体浓度又会导致已产生的梯度迅速消失；又例如补料糖速率无法与系统的消耗速率保持一致，也会导致系统糖浓度梯度的崩溃。

发明内容

本申请的目的在于提供一种用于工业规模生物反应器内流场环境缩放设计的方法及系统，以解决根据上述三种底物利用状态划分生物反应隔室并且在大规模流场环境下确定发酵前期包括初始菌浓、补料速率和补料浓度等在内各项参数以及快速预测后续恒化过程参数动态变化的问题。

为达上述目的，本申请提供如下技术方案：

一种用于工业规模生物反应器内流场环境缩放设计的方法，包括以下步骤：

输入、静态模拟、动态模拟，输出；

在所述输入步骤中，输入内置参数和条件参数；

在所述静态模拟步骤中，对所述内置参数和条件参数进行计算，得到静态模拟结果；

在所述动态模拟步骤中，对所述静态模拟结果、内置参数和条件参数进行循环迭代直至所述循环迭代终止，得到动态模拟结果；

在所述输出步骤中，输出所述静态模拟结果和动态模拟结果。

本申请的一些实施例中，所述静态模拟包括停留时间模拟、初始底物浓度模拟、底物利用率判据和系统稳定性判据。

本申请的一些实施例中，所述停留时间模拟为

V_i＝V₀*k_i

τ₀＝τ₁+τ₂+τ₃