[发明专利]一种二氢吡啶类药物的口服固体制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种二氢吡啶类药物口服固体制剂，包含D50为0.1～28μm的二氢吡啶类药物、水溶性多羟基化合物、非水溶性填充剂和水溶性聚合物粘合剂。本发明还对成分的结构、配伍以及级配方式做了进一步控制。研究发现，本发明所述成分以及参数下的组方可以协同改善药物的溶出以及稳定性，药物不仅在体外的溶出与参比制剂一致，且口服吸收良好，具有较好的生物利用度。

技术领域：

本申请属于药物制剂技术领域，具体涉及一种二氢吡啶类药物非洛地平的口服固体制剂及其制备方法。

背景技术：

二氢吡啶是钙拮抗剂中的重要药物，主要包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、苯环酸氨氯地平、拉西地平、尼卡地平、非洛地平、西尼地平等。

以非洛地平((±)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯)为例，其具有以下通式Ⅰ所示的化合物：

非洛地平为BCSⅡ类水溶性差而渗透性好的药物，其在水中溶解度为0.00058mg/ml，因此提高非洛地平溶出为制备非洛地平制剂的重点和难点。

专利CN102462663A公开了一种降压药非洛地平药物组合物及其制备方法，该组合物包括非洛地平、填充剂、分散剂、崩解剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂，方法是先将非洛地平与分散剂一起微粉化，再采用干法制粒制备非洛地平药物组合物，其中使用了甘露醇作为增溶剂，而原研制剂没使用增溶剂。

专利CN102462663A公开了一种非洛地平药物固体分散体及其制备方法，其中难溶性药物非洛地平为活性成分，将活性药物与高分子载体按照一定比例混匀，通过热熔挤出法制得非洛地平固体分散体。

专利CN104758938A公开了一种治疗高血压的非洛地平片剂及其制备方法，该片剂含有非洛地平、吐温80、交联聚维酮和填充剂。制备方法为：将非洛地平溶解在乙醇中，然后加入吐温80、交联聚维酮，搅拌均匀，以此混悬液作为粘合剂在填充剂上制粒、干燥得到含药颗粒，将此含药颗粒与润滑剂混合均匀，压片而得。

上述现有技术方法在一定程度上对非洛地平药物的溶解起到了增溶效果，但均存在不同程度的导致药物不稳定的因素，专利文献1为了增加药物溶出，使用了增溶剂甘露醇；专利文献2为了增加药物溶出，将药物制备成固体分散体，容易形成不稳定晶型，不利于药物稳定性，且固体分散体技术工艺较复杂，对生产设备和操作的要求较高；专利文献3将非洛地平溶解在乙醇中，且使用表面活性剂吐温80，不仅容易使非洛地平形成不稳定晶型，还会导致体内外溶出行为不一致。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不含增溶剂、不含表面活性剂，制剂工艺简单、溶出迅速、长期稳定的二氢吡啶类药物口服固体制剂。

本发明的另一目的在于提供一种制备上述口服制剂的方法。

一种二氢吡啶类药物口服固体制剂，包含D50为0.1～28μm的二氢吡啶类药物、水溶性多羟基化合物、非水溶性填充剂、水溶性聚合物粘合剂。

研究发现，在所述的粒径原料药以及成分控制下，能够改善制剂的溶出性能。

本发明研究发现，在所述的成分联合下，进一步对二氢吡啶类药物的粒径范围进行控制，可以进一步实现协同，进一步改善溶出效果。

作为优选，所述的二氢吡啶类药物D50为0.5～20μm；进一步优选为1～10μm，更进一步优选为2～5μm。

本发明研究发现，在优选的粒径下，进一步配合成分的联合，能够进一步实现协同，可进一步改善二氢吡啶类药物制剂溶出效果。

本发明中，所述的二氢吡啶类药物为非洛地平、硝苯地平、尼群地平、西尼地平中的至少一种。

优选地，所述的水溶性多羟基化合物为乳糖、山梨醇或葡萄糖中的一种或多种。